Неизвестное в этиологии аллергии и язвенной болезни желудка. Что общего?

Сегодня причина аллергических заболеваний остаётся неизвестной. Можно предположить, что в древности иммунная система человека срабатывала на полный спектр внешних раздражителей, которые сегодня благодаря «благам цивилизации» резко сократились, и иммунный ответ стал неадекватно гиперреактивным. Сегодня неизвестна этиология многих заболеваний: бронхиальная астма, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Альцгеймера, ревматологические заболевания, неспецифический язвенный колит, гистозы беременных и т.д., перечисленный перечень актуальный и далеко не полный. Сегодня считается неизвестной этиология такого заболевания, как сахарный диабет. Стрессы человек испытывал всегда, но заболеваемость последнего почему-то растёт в настоящее время, как и заболеваемость аллергиями. Метафорически в научной литературе диабет получил название «Эпидемии двадцатого века», двадцатый век так же называли веком аллергии. Есть косвенные данные в литературе об аллергической причине диабета, к примеру на белок коровьего молока. Сегодня остаётся под вопросом этиология такого заболевания, как язвенная болезнь желудка и луковицы ДПК. Приведу примеры данных из источников научной литературы.

Хотя частота аутоиммунных заболеваний увеличивается во всем мире, они по-прежнему остаются плохо изученными заболеваниями, как в вопросе этиологии, так и лечения. Известно о влиянии на патогенез аутоиммунной патологии некоторых факторов окружающей среды и инфекционных агентов. Так, определено несколько бактериальных белков, действующих как суперантигены за счет неспецифической самоактивации В- и Т-клеток посредством молекулярной мимикрии. В 2008 г. Томас Бороди, гастроэнтеролог из Австралии, лечивший больных от дисбиоза кишечника пересадкой кишечной микробиоты от другого человека-донора, пришел к выводу, что данный вид трансплантации часто улучшает состояние больных, страдающих другими болезнями, в частности паркинсонизмом, рассеянным склерозом и ревматоидным артритом. Эти болезни являются аутоиммунными, то есть причина их — повреждение тканей собственного организма извращенной иммунной системой. По гипотезе Т.Бороди, микробы, заселяющие кишечник, выделяют антигены, попадающие в кровяное русло, и запускают иммунный ответ [2-4].

Этиология ВЗК (воспалительных заболеваний кишечника) точно неизвестна, однако взаимодействие между бактериями и клетками организма хозяина, по-видимому, играет большое патогенетическое значение. Микробиота кишечника у пациентов с ВЗК обладает сниженным разнообразием в сравнении со здоровыми людьми. Так, по данным генетических исследований, у таких пациентов микробных генов на 25% меньше. У пациентов с ВЗК отмечается меньшее количество представителей типов Firmicutes и Bacteroidetes и увеличенное – Actinobacteria и Proteobacteria [8]. До сих пор не ясно, являются ли эти изменения причиной или последствиями ВЗК. Первые обоснования для применения ТФМ (трансплантация фекальной микробиоты) у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) относятся к временам, когда этот метод начали использовать для лечения псевдомембранозного колита; тогда инфекция C. difficile как причина этого состояния еще не была известна [9]. В 1988 году было проведено лечение первого пациента с НЯК при помощи ТФМ, что привело к длительному клиническому и гистологическому эффекту [6]. Позднее, в 2003 году, появилась публикация о полной клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии НЯК у 6 пациентов с тяжелым рецидивирующем НЯК после ТФМ [5]. Мета-анализ результатов ТФМ у пациентов с ВЗК, проведенный Anderson et al., показал, что 63% пациентов с НЯК достигают ремиссии, а у 76% отмечается снижение выраженности симптомов [1]. Схожим образом, Brandt и Aroniadis провели исследование с долгосрочным наблюдением за 6 пациентами с НЯК, которым провели ТФМ [7]. Выраженность симптомов уменьшилась у всех пациентов. Максимальный эффект был у 2 пациентов с недавно диагностированным НЯК и инфекцией C. difficile, а также еще у одного пациента, недавно принимавшего антибиотики. Эти находки показывают, что у некоторых подгрупп пациентов с НЯК возможно достижение ремиссии при использовании повторных ТФМ. На сегодня зарегистрировано 6 продолжающихся исследований по применению ТФМ у пациентов с ВЗК. Синдром раздраженного кишечника Некоторые исследования показывают связь изменений состава микробиоты кишечника (снижение разнообразия и количества Bacteroidetes) с подтипами CРК [10]. Опубликованы результаты около 50 случаев удачного использования ТФМ у пациентов с СРК с диареей или запором [5,6]. Например, при длительном наблюдении у 45 пациентов с хроническими тяжелыми запорами для лечения использовали жидкую культуру, включающую 20 непатогенных видов кишечных ана- и аэробов, включая Bacteroides, некоторые виды Escherichia coli и Lactobacillus [3]. У 30 пациентов (60%) было достигнуто значительное улучшение дефекации при отсутствии вздутия и абдоминальной боли на протяжении 9-19 месяцев.

В зависимости от индивидуальных особенностей человека, иммунный ответ может повреждать собственные ткани и органы. До тех пор, пока кишечник человека не будет полностью очищен от такого вредоносного антигена, иммунный ответ будет работать против самого организма. При помощи ТФМ можно лечить рассеянный склероз, связанный с аутоагрессией к миелину. У трех пациентов с рассеянным склерозом ежедневное применение ТФМ на протяжении 1-2 недель привело к разрешению неврологической симптоматики с длительностью от 2 до 15 лет [3]. Считается, что идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура вызывается аутоантителами против поверхностных антигенов тромбоцитов после вирусной или бактериальной инфекций. У пациентов с этими заболеваниями, получивших ТФМ в связи с сопутствующим НЯК, было отмечено повышение уровня тромбоцитов, длившееся несколько лет [2].

Что если предположить аллергический процесс, как причину и ведущий синдром язвенной болезни. Ведь микрофлора слизистой оболочки желудка должна присутствовать и в норме, в том числе Хеликобактер Пилори, считающийся причиной номер один. Можно так же предположить, что человек за большой период своего существования в истории стремился приготовить себе пищу для лучшей её усваиваемости и при этом существенно снижал нагрузку на иммунитет желудочно-кишечного тракта. Приведу некоторые данные из научной литературы.

Проблема этиологии и патогенеза язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) заслуживает объективного и беспристрастного обсуждения с позиций доказательной медицины без оглядки на «модные» веяния.

В последние 20—25 лет многие зарубежные, а вслед за ними и отечественные гастроэнтерологи утверждают, будто ЯБ — это местный инфекционный процесс, обусловленный контаминацией слизистой оболочки желудка и/или луковицы ДПК Helicobacter pylori (HP) — спиралевидной бактерией, «открытой» в 1983 г. австралийскими учеными B. Marshall и J. Warren [12]. Так, один из наиболее ортодоксальных сторонников подобных
взглядов D. Graham утверждает: «Язва должна рассматриваться как местное проявление бактериальной инфекции» [цит. по 13]. Большинство ученых, изучающих ЯБ, согласны с тем, что одним из непременных условий возникновения язвенного дефекта в СОЖ или луковице ДПК является присутствие в желудке соляной (хлористоводородной) кислоты. Еще в 1910 г. австрийский хирург K.Schwartz сформулировал постулат: «Нет кислоты — нет язвы» [14]. С ним был солидарен и В.Х.Василенко: «Старое положение "Нет язвы без кислоты" остается в силе» [11]. В течение всей истории изучения ЯБ, начиная с основополагающих работ Ж. Крювелье (J. Cruveilhier; 1829—1835), в основу консервативных и хирургических
методов лечения ЯБ ставились цель максимального подавления секреции хлористоводородной кислоты в желудке с помощью как фармакопрепаратов (антациды, холинолитики, блокаторы Н2-рецепторов гистамина,
ингибиторы «протонной помпы» и др.), так и хирургических вмешательств (субтотальная резекция желудка, различные виды ваготомий). Эта задача сохраняет свое значение и до настоящего времени.

Вместе с тем сторонники инфекционного происхождения ЯБ считают основным принципом ее лечения уничтожение (эрадикацию) НР-инфекции. Уже упоминавшийся американский гастроэнтеролог D. Graham решил противопоставить постулату «Нет кислоты — нет язвы» другой постулат: «Нет НР — нет язвы» [15]. Это положение, однако, уже вскоре было поколеблено, так как все чаще стали появляться сообщения о возможности развития ЯБ без участия НР — о так называемой НР-негативной ЯБ. Сначала утверждали, что НР-негативные формы ЯБ встречаются в 8% случаев [16, 17], затем — в 12% [18] и 20% [19]. В США НР-негативные формы ЯБ выявлены в 30–52%, в Австралии — в 45% [цит. по 13, с. 106]. В России ЯБ, независимая от НР-инфекции, обнаружена у 20–30% больных ЯБ ДПК и у 40–50% — ЯБ желудка [20], а в Москве — у 38 и у 56% соответственно [21]

В связи с изложенными фактами безапелляционный постулат «Нет НР — нет язвы» был признан ошибочным, — его пришлось заменить на другой: «Нет НР — нет НР-ассоциированной ЯБ» [22], признающий существование НР-независимых форм ЯБ, которые не нуждаются в эрадикации НР [23].

Эпидемиологическими исследованиями установлено, что НР-инфекция широко распространена в мире: до 60% популяции всех континентов планеты во всех этнических группах населения инфицировано НР, начиная с детского возраста. Примерно 70% из них, однако, являются здоровыми (бессимптомными) бактерионосителями, часто на протяжении всей жизни. В то же время ЯБ желудка и ДПК страдают только 12—15% из числа
инфицированных НР.

Сторонники инфекционной теории происхождения ЯБ считают, что только НР сумели приспособиться к существованию в резко кислой среде желудка, а в случае обнаружения в СОЖ другой микрофлоры они объявляют
ее транзиторной. Эта точка зрения, однако, была опровергнута доказательными исследованиями микробиологов и клиницистов [24—26].        Выяснилось, что у здоровых людей и у больных ЯБ, помимо НР, СОЖ колонизирует и другая мукозная микрофлора (М-микрофлора), обладающая адгезивными свойствами, инвазивностью (в отличие от НР) и высокой вирулентностью, включая различные виды стрептококка (гемолитический, зеленящий), стафилококки, микрококки, энтеробактерии, грибы рода Candida и др. [24, 25]

У большинства здоровых людей установлено присутствие в СОЖ 10—12 видов микроорганизмов в количестве 103—104 lg KOE/г, включая НР. Только у 10% из них среда в желудке оказалась стерильной [26]. У больных
ЯБ количество микробиоты и разнообразие ее видов возрастает до 15–16, особенно в периульцерозной зоне и в антруме желудка, откуда были выделены стрептококки (гемолитический — у 64,7 ± 11,5%, зеленящий — у 17,7 ± 9,2%), НР (75,7 ± 7,7%), кишечная палочка (5,8 ± 5,6%),
грибы рода Candida (11,8 ± 7,8%) и др. [24]. При изучении эффективности эрадикации выделенных из периульцерозной зоны бактерий мы установили высокую чувствительность гемолитического стрептококка к оксациллину
и гентамицину, зеленящего стрептококка к цефалотину и линкомицину, а кишечной палочки — к канамицину и гентамицину. Важно подчеркнуть, что эффект дифференцированной монотерапии ЯБ, направленной против выделенной патогенной М-микрофлоры, не уступал эффекту «тройной» схемы эрадикации, рекомендованной для эрадикации НР, что доказывает ее участие в патогенезе рецидива ЯБ [24]. Аналогичные результаты получены и
другими авторами [27]. Следует отметить, что некоторые представители М-микрофлоры, колонизирующей СОЖ, как и НР, обладают уреазной активностью, что ставит под сомнение достоверность тестов определения НР, основанных на их уреазной активности.

Почему-то никто не обсуждает и не учитывает значения М-микрофлоры, выделенной из СОЖ, в патогенезе ЯБ и ее рецидивов, а сосредоточивают свое внимание избирательно только на роли НР в этом процессе — ведь
очевидно, что используемые для эрадикации НР у больных ЯБ трехкомпонентные схемы и квадротерапия воздействуют не только на НР, но и на всю М-микрофлору, колонизирующую СОЖ и ДПК. В связи с этим ее эффективность не может служить доказательством исключительной роли НР в патогенезе ЯБ и ее рецидивов. В этой связи можно отметить, что Е.И.Ткаченко считает НР низковирулентными бактериями и относит их к «терапевтической инфекции», отличая их от высоковирулентной «хирургической инфекции» [28].

Согласно нашей концепции взаимоотношений НР с организмом человека [29, 30], изначально НР были комменсалами (commensal — «сотрапезник») и на протяжении нескольких тысячелетий комфортно существовали в своей «экологической нише» (желудок), не причиняя человеку никакого вреда. Аналогичного мнения придерживается и M. Blaser [31, 32], по мнению которого НР являются составной частью микробиоценоза желудка человека. В зависимости от конкретных обстоятельств НР могут вести себя как комменсалы, но в определенных условиях начинают выступать в качестве патогенов. С началом «эры антибиотиков» и (особенно) после «открытия» НР и провозглашения стратегии на их тотальное уничтожение (test and treat — «выявлять и уничтожать») под влиянием активной антибактериальной терапии, назначаемой в соответствии с угрожающим лозунгом, провозглашенным D. Graham: «Хороший НР — только мертвый НР», возникли многочисленные мутации [29, 30], обусловившие селекцию штаммов НР, резистентных к применяемым антибиотикам, а также трансформацию НР-комменсалов в НР-патогены с цитотоксическими свойствами, угрожающие здоровью человека. M. Blaser [33, 34] полагает, что существует своеобразный гомеостаз между НР и человеческим организмом: пока их не пытаются уничтожить, они не вредят своему «хозяину».

Многочисленные попытки доказать этиологическую роль НР-инфекции при ЯБ не увенчались успехом. Для того чтобы признать НР причиной ЯБ, они должны отвечать всем требованиям «триады Коха», но НР не соответствуют двум из них: во-первых, многочисленным волонтерам не удалось воспроизвести ЯБ путем введения в желудок концентрированной суспензии чистой культуры НР (109 микробных тел): у них развивался преходящий острый гастрит, а не ЯБ; во-вторых, как мы уже указывали, ЯБ нередко развивается без всякого участия НР (НР-негативные формы ЯБ) [13, 16—19, 47].

Как представляют себе сторонники инфекционной природы ЯБ участие НР в патогенезе заболевания? В основу своих воззрений ими положена гастритическая (воспалительная) теория, впервые разработанная J. Konjetzny еще в 1923 г., а затем на долгие годы и десятилетия преданная забвению. НР-инфекция, как известно, признана наиболее частой причиной развития хронического гастрита (ХГ): в 65–80% случаев его именуют «НР-ассоциированный ХГ». Он представляет собой активный неатрофический
антральный ХГ, протекающий с гиперплазией G-клеток, гипергастринемией и избыточным образованием кислого желудочного секрета. Некоторые авторы предлагают называть его «ХГ язвенного типа» [35, 36]. Мы, однако, считаем, что этот термин неприемлем, причем не только из деонтологических соображений, но и по существу — в связи с недоказанностью его значения в развитии ЯБ [37]. Одновременно в СОЖ уменьшается количество гормональных D-клеток, продуцирующих соматостатин, ингибирующий кислотообразование в желудке. Эти структурно-функциональные изменения способствуют повышению «агрессивных» свойств желудочного сока и снижению защитных потенций СОЖ: ослаблению слизисто-бикарбонатного барьера желудка, повреждению эпителиального покрова; нарушению микроциркуляции в СОЖ с образованием пристеночных тромбов в ее микрососудах, развитием ишемии, микроинфарктов, повышенной ретродиффузии ионов Н+ и т. п. Отмечено также уменьшение количества клеток, экспрессирующих интерлейкин (ИЛ) 4, который действует как противовоспалительный цитокин (цитокины — это гормоны белковой природы, приоритетно регулирующие процессы воспаления и иммуногенеза) [38]. Кроме того, НР активируют макрофаги собственной пластинки СОЖ, которые в свою очередь стимулируют образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8 и др.), а также ИЛ- 12, способствующего высвобождению фактора некроза опухолей α и интерферона γ натуральными киллерами, которые ответственны за местную иммунную реакцию.
Таким образом, местный иммунный ответ на внедрение НР приобретает провоспалительный характер. Из двух классов Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+) при ЯБ чаще (в 82%) определяется Th1-фенотип (профиль), для которого характерна секреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, фактор некроза опухолей α). Одновременно происходит экспрессия цитотоксических Т-лимфоцитов-супрессоров (CD8+) с развитием в СОЖ иммунного воспаления. В конечном счете образуется язвенный дефект в результате повышения «агрессивности» желудочного сока и ослабления факторов защиты СОЖ [38, 39]. В то же время «гастритическая» концепция развития ЯБ желудка не подтверждается доказательными исследованиями. Так, группа финских авторов систематически наблюдала в течение 10 лет за 39 больными с НР-ассоциированным ХГ. Периодически у них проводили гастроскопию с прицельной биопсией в СОЖ антрального и фундального отделов. Важно отметить, что все это время они не получали никакого лечения. Через 10 лет контаминация СОЖ НР была подтверждена у
97% больных, причем за время наблюдения плотность контаминации СОЖ НР существенно не изменилась. При оценке динамики морфологических изменений в разных отделах СОЖ в части случаев они прогрессировали, в другой части — регрессировали, а у 13% пациентов отмечено спонтанное излечение ХГ, несмотря на продолжающуюся колонизацию СОЖ НР. Ни одного случая перехода НР-ассоциированного ХГ в ЯБ за 10 лет не наблюдалось [37]. Таким образом, вопрос о роли ХГ, ассоциированного с НР, в развитии ЯБ желудка остается открытым.

Для объяснения происхождения ЯБ ДПК была предложена теория «каскада», или «протекающей крыши» (Leaking roof) [40]. Согласно этой концепции, в патогенезе ЯБ ДПК наблюдается ряд этапов. Сначала за счет избыточной кислой секреции в желудке происходит длительная «ацидофикация» луковицы ДПК, которая со временем приводит к появлению в ней очагов желудочной метаплазии и их колонизации НР, мигрирующих из антрального отдела желудка, после чего образуется язва. Специально проведенными исследованиями эта концепция, однако, была дезавуирована: оказалось, что антральный отдел СОЖ и очаги желудочной метаплазии в луковице ДПК колонизируют различные штаммы НР, имеющих как генотипические, так и фенотипические особенности [41]. Объяснить развитие постбульбарной ЯБ ДПК эта концепция тоже не в состоянии. Объективный анализ приведенных фактов свидетельствует о том, что инфекционная (НР) концепция развития ЯБ не может объяснить ни одной из характерных особенностей этого во многом загадочного заболевания.

Что если исследовать эффективность десенсибилизирующей терапии при язвенной болезни. Данных за аллергическую природу заболевания в научной литературе и исследований в этой области сегодня нет, за исключением данных по блокатором Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, фамотидин, ранитидин), и они работают.

В патентованном исследовании где проводилась десенсибилизирующая терапия при сахарном диабете первого и второго типов получены существенные положительные данные в плане уменьшения сахароснижающих препаратов, как таблетированных сахароснижающих препаратов, так и доз инсулина [53].

Но это сахарный диабет. При язвенной болезни обстоятельства могут сложиться ещё проще. В случае получения положительного результата десенсибилизирующую терапию следует рекомендовать как базовую терапию в стандартах лечения заболевания.

Современная терапия заболевания остро требует дальнейшей доработки. Приведу актуальные примеры из научной литературы.

Последние 15 лет доминирует терапевтическая концепция, согласно которой в лечении ЯБ можно ограничиться воздействием на местные механизмы патогенеза: ацидопептический и инфекционный (НР), полностью игнорируя системный характер
заболевания. В основу лечения ЯБ положены рекомендации группы гастроэнтерологов во главе с P. Malfertheiner [42], известные как «Маастрихтский консенсус» (МК). Для эрадикации НР предлагают использовать «тройные» схемы лечения, включающие один антисекреторный препарат (ингибитор протонной помпы — омепразол в дозе 20 мг или его аналоги: лансопразол, рабепразол и др.) и два антибактериальных препарата (кларитромицин — по 500 мг и амоксициллин — по 1000 мг, который может быть заменен на метронидазол (по 500 мг) 2 раза в сутки в течение 7 дней. В тех случаях, когда эффект эрадикации НР менее 80%, лечение считается неэффективным и переходят на квадротерапию, в которой число антибактериальных препаратов увеличено с двух до трех (де-нол — по 120 мг 4 раза в сутки + тетрациклин — по 750 мг 2 раза в сутки + фуразолидон — по 200 мг 4 раза в сутки); эти препараты сочетают с омепразолом. Курс лечения 10— 14 дней [42—44].
Уже вскоре после начала использования эрадикационной терапии, согласно рекомендациям МК, ее результаты стали стремительно ухудшаться в связи с развитием у НР вторичной резистентности к применяемым антибактериальным препаратам. Так, резистентность НР к кларитромицину уже достигла 43,8%, к метронидазолу — 77%, к амоксициллину — 26%. При наличии резистентности к метронидазолу эффект эрадикации НР снижается на 37,7%, к кларитромицину — на 55,1% [45]. В целом за последние годы эффект «тройных» схем эрадикации НР снизился до 43—50%, а квадротерапии — до 68—69% [46], что существенно ниже «официальной» нижней границы эффективной эрадикации (80%) [43,47]. Ни одна из предложенных схем эрадикации не обеспечивает 100% уничтожения НР. В связи со столь неутешительными результатами эрадикационной терапии, рекомендованной МК, во всем мире начался поиск «резервных» антибактериальных препаратов для преодоления возникшей вторичной резистентности НР к лечению. Так, испытывалась эффективность азитромицина и рокситромицина (из группы макролидов), левофлоксацина и спарфлоксацина (из группы фторхинолонов) и многих других. Особенно высоко оценивали эффект рифабутина (по 150 мг 2 раза в сутки в течение 7—10 дней), назвав такое лечение терапией спасения (rescue therapy) [48], но и к нему уже развилась резистентность, в связи с чем эффект эрадикации НР снизился до 26—66% [48, 51].
Основные недостатки лечения ЯБ, рекомендованного «МК»:

• лечение направлено только на местные факторы патогенеза ЯБ и игнорирует системный характер заболевания;
• установлен «заниженный» рубеж эффективной эрадикации НР (80%), допускающий «выживание» до 20% бактерий, но именно из них «рекрутируются» резистентные к лечению и цитотоксические штаммы НР,продолжающие персистировать в макроорганизме [47];
• увеличение числа антибактериальных препаратов (с двух до трех) и длительности курса эрадикационной терапии (с 7 до 10—14 дней) обусловливает нарастание количества побочных эффектов (с 20 до 38%) и их выраженности (толстокишечный дисбиоз высокой степени, гемолитическая анемия, гепато- и миелотоксичность, аллергические реакции и др.) [49];
• эрадикация НР рекомендуется всем без исключения больным ЯБ, хотя ее НР-негативные формы в ней не нуждаются;
• рекомендации МК противоречат основным принципам доказательной медицины, так как они не предусматривают необходимости клинического мышления, анализа и синтеза научно-клинических данных: врач становится простым техническим исполнителем рекомендованных стандартных схем лечения [52]. Единственный доказанный эффект эрадикации НР — уменьшение количества рецидивов ЯБ (с 50—80 до 10—20% в год), но количество рецидивов уменьшается и при других видах консервативного лечения и после органосохраняющих операций по поводу ЯБ (различные виды ваготомий — до 10%), несмотря на продолжающуюся контаминацию СОЖ и ДПК НР [50].

1. Anderson JL, Edney RJ, Whelan K. Systematic review: faecal microbiota transplantation in the management of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;36:503–516. 3. Andrews P, Borody T. Bacteriotherapy for chronic constipation—a long term follow-up. Gastroenterology 1995;108:A563.
2. Borody T, Campbell J, Rorers M. Reversal of idiopathic thrombocytopenic purpura with fecal microbiota transplantation (FMT). Am J Gastroenterol 2011;106:941.
3. Borody TJ, Leis SM, Campbell JL, et al. Fecal microbiota transplantation (FMT) in multiple sclerosis (MS). Am J Gastroenterol 2011; 106:842.
4. Borody T, Nowak A, Torres M, et al. Bacteriotherapy in chronic fatique syndrome (CFS): a retrospective review. Am J Gastroenterol 2012; 107:S591.
5. Borody TJ, Khoruts A. Fecal microbiota transplantation and emerging applications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9:88–96.
6. Borody TJ, Campbell J. Fecal microbiota transplantation: current status and future directions. Exp Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 5:653–655.
7. Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M, et al. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol 2012;107:1079–1087.
8. Reddy SS, Brandt LJ. Clostridium difficile infection and inflammator bowel disease. J Clin Gastroenterol 2013;47:666–671
9. Eiseman B, Silen W, Bascom GS, et al. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery 1958; 44:854–859.
10. Jeffery IB, O’Toole PW, Ohman L, et al. An irritable bowel syndrome subtype defined by species-specific alterations in faecal microbiota. Gut 2012;61:997–1006.
11. Василенко В. Х. Чего мы не знаем о язвенной болезни (пути изучения проблемы). В кн.: Актуальные вопросы гастроэнтерологии. М., 1970, вып. 3: 3—17.
12. Warren J. R., Marshall B. J. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1983;1: 1311—1315.
13. Исаков В. А., Домарадский И. В. Хеликобактериоз. М.; 2003.
14. Schwartz K. Beitrage űber penetrierende Magen — und Jejunalgeschwűre. Klin. Chir. 1910; 57: 96—128.
15. Graham D. Y. Campylobacter pylori and peptic ulcer disease. Gastroenterology 1989; 96 (Suppl.): 615—625.
16. Fennerty M. B., Kovacs T. O., Krause R. et al. A comparion of 10 and 14 days of lansoprazole triple therapy fox eradication of Helicobacter pylori. Arch. Intern. Meucci G., di Battista R., Abbiati C. et al. Prevalence and risk factor of Helicobacter pylori-negative peptic ulcer: A multicenter study.
17. J. Clin. Gastroenterol. 2000; 31: 42—47.
18. Bytzer P., Taglbjaerd P.S. Helicobacter pylori-negative duodenal ulcer: Prevalence, clinical characteristics and prognosis: Results
19. from a randomized trial with 2-year fallow-up. Amer. J. Gastroenterol. 2001; 96: 1409—1416.
20. Laine L., Hopkins R., Gerardi L. Has the impact of Helicobacter pylori therapy on ulcer recurrence in the United State been overstated? — A meta-analysis of rigorously disignet trials. Am. J. Gastroenterol. 1998; 93 (9): 1409—1415.
21. Баранская Е. К. Язвенная болезнь и инфекция Helicobacter pylori. Рус. мед. журн. 2000; 1: 8—14.
22. Минушкин О. Н., Аронова О. В. Современный взгляд на проблему эрадикации Helicobacter pylori. Практикующий врач 2002; 1: 52—54.
23. Tytgat G.N.J. No Helicobacter pylori, no Helicobacter pyloriassociated peptic ulcer disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 1995; 9 (Suppl. 1): 39—42.
24. Tytgat G.N.J. Treatment of peptic ulcer. Digestion 1998; 59 (5): 446—452.
25. Циммерман Я.С., Ведерников В.Е., Новиков В.Н., Касьянова Н.Л. Микрофлора слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и ее роль в патогенезе рецидива язвенной болезни. Сиб. журн. гастроэнтерол. и гепатол. 2001; 12—13: 61—63.
26. Чернин В. В., Червинец В. М., Бондаренко В. М., Базлов С. Н. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в аспекте дисбактериоза эзофагогастодуоденальной зоны. Тверь; 2004.
27. Бондаренко В. М., Мацулевич Т. В. Дисбактериоз кишечника, как клинико-лабораторный синдром. М.; 2007.
28. Червинец В. М., Базлов С. Н., Чернин В. В., Стрелец Е. В. Микрофлора периульцерозной зоны у больных язвенной болезнью и ее чувствительность к антибактериальным препаратам.
29. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2002; 1: 37—39.
30. Ткаченко Е. И. Эндогенный биоценоз, как фактор развития заболеваний внутренних органов. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2003; 1: 167—168.
31. Циммерман Я. С. Человек и Helicobacter pylori: концепция взаимоотношений. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998; 5 (Прил. 5): 64—65.
32. Циммерман Я. С., Зиннатуллин М. Р. Концепция взаимоотношений организма человека и Helicobacter pylori. Клин. мед. 1998; 2: 52—56.
33. Blaser M. J. Cost of commensalism (state of the lecture). In: 6-th United European Gastroenterology Week. 1997; Abstr. an disk.
34. Blaser M. J. Helicobacter are indigenous to the human stomach: Duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era. Gut 1998; 43: 721—727.
35. Blaser M. J. Helicobacter pylori: Balance and inbalance. Eur. J.
36. Gastroenterol. Hepatol. 1998; 10: 15—18.
37. Blaser M. J. Helicobacter pylori and gastric disease. Br. Med. J.1998; 316: 1507—1510.
38. Sipponen P. Chronic gastritis and ulcer risk. Scand. J. Gastroenterol. 1990; 22 (2): 105—107.
39. Kekki M., Sipponen P., Suirala M., Laszewicz W. Peptic ulcer and chronic gastritis: Their relation to age and sex, and to location of ulcer and gastritis. Gastroenterol. Clin. Biol. 1990; 14 (3): 217—223.
40. Niemala S., Karttunen T., Kerola T. Helicobacter pylori-associated gastritis: Evolution of histologic changes over 10 years. Scand. J. Gastroenterol. 1995; 30: 342—349.
41. Черешнев В. А. Иммунные молекулярно-клеточные механизмы воспаления. Пермь; 2004.
42. Циммерман Я. С., Михалева Е. Н. Язвенная болезнь и иммунная система организма. Клин. мед. 2000; 7: 15—21.
43. Goodwin C.D. Duodenal ulcer, Campylobacter pylori and the «Leaking roof» concept. Lancet 1988; 2: 1467—1469.
44. Thoresen A.-C. E., Nosseini N., Svannenhelm A. M., Bölin I. Different Helicobacter pylori strains colonize the antral and duodenal ulcer patients. Helicobacter 2000; 5: 69—78.
45. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection business briefing. Eur. Gastroenterol. Rev. 2005: 56—60: 998—999.
46. Шептулин А. А., Киприанис В. А. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт-3». Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006; 2: 25—28.
47. Циммерман Я. С. Эволюция стратегии и тактики лечения Helicobacter pylori-зависимых заболеваний (по материалам
48. «Маастрихтских консенсусов-1-3» (1996—2005). Клин. мед. 2007; 8: 9—14.
49. Dore M. P., Leandro G., Realdi G. et al. Effect of pretreatment antibiotic resistance to metronidazole and clarithromicin on outcome of Helicobacter pylori therapy: A meta-analytical approach. Dis. Dig. Sci. 2000; 45: 68—76.
50. Peitz U., Sulliga M., Wolle K. et al. High rate of posttherapeutic resistance after failure of macrolide-nitroimidazole triple therapy to cure-line therapies in a randomized study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; 16: 315—322.
51. Циммерман Я. С. Гастродуоденальные заболевания и Helicobacter pylori-инфекция: общее обозрение проблемы. Клин. мед. 2009; 5: 9—15.
52. Perri F., Festa V., Clemente R. et al. Rifabutin-based «rescue therapy» for Helicobacter pylori infected patients after failure of standard regimes. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14: 311—316.
53. Циммерман Я. С., Субботина Л. В., Несчисляев В. А. Микробный антагонизм и обоснование включения пробиотиков в комплексное лечение Helicobacter pylori-зависимых заболеваний. Клин. мед. 2010; 4: 35—42.
54. Черноусов А. Ф., Богопольский П. М. Хирургическое лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Клин. мед. 2000; 8: 88—90.
55. Циммерман Я. С. Альтернативные схемы эрадикационной терапии и пути преодоления резистентности Helicobacter pylori к проводимому лечению. Клин. мед. 2004; 2: 9—15.
56. Циммерман Я. С. Размышления о здравоохранении, медицине и врачевании (несвоевременные мысли старого врача). Клин. мед. 2011; 3: 4—9.
57. Полетаев А.Б., Будыкина Т.С. Способ коррекции патологического аутоиммунного процесса при сахарном диабете. Описание изобретения к патенту. 2002; 1-8. https://www.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=2228198&TypeFile=html 
58.  https://www.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPATAP&DocNumber=2002122414/14&TypeFile=html