Уровень липопротеидов низкой плотности при гипертонической болезни первой стадии на фоне низкоинтенсивного воспаления

Цель работы - изучить показатели уровня ЛПНП, на основании обзорных статистических наблюдений, при артериальной гипертензии первой стадии на фоне низкоинтенсивного воспаления, и выявить его как дополнительный фактор риска.

Материал и методы: путём обзорного статистического наблюдения, изучить уровни ЛПНП у групп больных с первичной артериальной гипертензией (как правило, лица 18- 49 лет) и больных без каких-либо хронических заболеваний ССС в анамнезе (тот же возрастной период) в периоде реконвалисценции COVID-19-ассоциированной пневмонии (с установленным уровнем СРБ свыше 3 мг/л.).

Введение:

Сегодня актуальной проблемой считается повышенный уровень липопротеидов низкой плотности крови, как прогностически неблагоприятный фактор риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Актуальным вопросом является уровень ЛПНП при первичной (эссенциальной) гипертензии на фоне низкоинтенсивного воспаления, как ранний и дополнительный фактор риска в дебюте заболеваний ССС.

Основная часть:

На сегодняшний день сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смертности во всем мире. [1,3]. Актуальность этой проблемы для здравоохранения обусловлена их широкой распространенностью, высоким показателем смертности и инвалидизации, значительными социально-экономическими потерями. Сердечно-сосудистые заболевания, наравне с онкологическими заболеваниями и диабетом, прочно удерживают первенство среди самых распространенных и опасных болезней XXI века [1, 2, 3].

В основе атеросклеротического процесса лежит нарушение обмена холестерина и его неконтролируемое отложение в стенке сосудов. Атеросклероз проявляется образованием в интиме артерий липидно-фиброзных бляшек, состоящих из атероматозных масс, лейкоцитов, фибробластов, гладкомышечных клеток, гликопротеидов, других
элементов соединительной ткани, отложений солей кальция, а иногда в бляшках обнаруживаются новообразованные сосуды и микрокровоизлияния [4].

Доказательства атеросклероза как воспалительного заболевания были продемонстрированы на нескольких моделях животных, где удаление центральных медиаторов воспаления, значительно снижало развитие атеросклеротических бляшек [5].

Кроме того, были получены данные, свидетельствующие, что снижение воспаления высокими дозами напроксена [6] и метатрексата [7] способствуют снижению на 21% риска развития ССЗ и на 18% инфаркта миокарда [8], что послужило началом проведению исследований, доказывающих воспалительный генез атеросклероза.

При атеросклерозе в воспалительный процесс вовлекается несколько типов иммунокомпетентных клеток, прежде всего, это моноциты, Т- и В-лимфоциты и, возможно, тучные клетки. В процессе атеросклеротического воспаления ключевая роль принадлежит клеткам крови моноцитам, макрофагам [9]. Фундаментальный иммунопатологический механизм воспалительных заболеваний, в том числе развития и прогрессирования атеросклероза, связан с дисбалансом между активностью Т-хелперных клеток 1-го и 2-го типов [10].

Развитие иммунного воспаления связывают с антигенными свойствами модифицированных ЛПНП, иммунным ответом на антигены сосудистого происхождения. Установлено, что лимфоциты, моноциты, макрофаги и тучные клетки мигрируют в зоны накопления липидов в стенках сосудов
[11]. Активация тучных клеток может происходить в ответ на факторы, принимающие участие в иммунной воспалительной реакции модифицированные ЛПНП, белки комплемента (СЗа, С5а), моноцитарные хемотаксические протеины, моноцитарный воспалительный пептид, макрофагальный интерлейкин [11].

Тучные клетки являются одними из важных точек, на которых пересекаются аллергические реакции и сердечно-сосудистые заболевания [12,13].
Общеизвестна роль тучных клеток в патогенезе аллергических реакций. Исследованиями последних лет также доказано, что тучные клетки присутствуют в коронарных атеромах и играют роль в их дестабилизации [12].

Один из важнейших медиаторов аллергии гистамин, потенциально может играть важную роль в развития различных осложнений ССЗ [13]. Так, например, гистамин тучных клеток повышает коагулянтные (тромботические) свойства крови, увеличивает проницаемость сосудов, оказывает ноцицептивное действие, является одним из наиболее важных медиаторов воспаления способствующих эндотелиальной дисфункции [14]. Кроме того, гистамин повышает формирование гиперплазии интимы и способствует формированию атеросклеротического поражения [15]. Эти выводы предполагают, что гистамин не только играет важную роль в аллергическом воспалении, но и напрямую и заметно способствует атеросклерозу.

Также не следует забывать о системном воспалении. Как известно, высокая концентрация различных системных маркеров иммунного воспаления, среди которых С-реактивный белок ассоциирована с усугублением атеросклероза и развитием его осложнений [16].

В ряде исследований было выдвинуто предположение, что СРБ является активным участником развития не только иммуновоспалительных реакций, но и атеросклероза [17].

Аллергические заболевания и их проявления существенно ухудшают качество жизни больных [18]. По единичным сообщениям в научной литературе [16,12,19,20,21] – аллергия может быть одним из факторов риска развития осложнений ССЗ. Вопрос об участии аллергических реакции в развитии осложнений заболевания сердца и сосудов остается актуальным на сегодняшний день. Известно, что в основе патогенеза обеих типов этих заболеваний лежит воспалительный процесс [16].

На сегодняшний день наиболее изученным и стандартизированным воспалительным биомаркером, доказавшим свою связь с сердечно-сосудистыми событиями, является высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) [16].

Атеросклероз и связанные с ним сердечно-сосудистые осложнения являются одними из основных причин заболеваемости и смертности в промышленно развитых странах [22].

Исследования показывают связь между аллергией и повышенным риском ССЗ, вследствие гиперактивности иммунной системы при аллергических заболеваниях, связанных с усиленным синтезом провоспалительных медиаторов [23,24]. Известный факт, что попадающие в организм аллергены приводят к преимущественной активации клонов Т-лимфоцитов, синтезирующих набор цитокинов, характерных для Т-хелперов 2-го типа.
Важным источником цитокинов при развитии аллергического воспаления в тканях являются тучные клетки, которые содержат цитокины (ИЛ-4, ИЛ-13, ФНО) в гранулах. Эти цитокины попадают в межклеточное пространство при дегрануляции в первые минуты после контакта, связанного с тучными клетками IgE с аллергеном. Они вызывают усиление экспрессии молекул адгезии на эндотелии, что ведет к активному привлечению в ткани эозинофилов, базофилов и Тлимфоцитов.
Как уже отмечалось, тучные клетки являются одними из важных точек, на которых пересекаются аллергические реакции и сердечно-сосудистые заболевания [12,13]. Вместе с тем неизученным остается вопрос, приводит ли дегрануляция на слизистых оболочках при аллергических реакциях к симультанной реакции тучных клеток в коронарных артериях.
Дегрануляция тучных клеток во время приступов аллергии может привести к скачкам концентрации гистамина возле или внутри атеросклеротических поражений [12]. Таким образом, приступы аллергии могут привести к дальнейшему ослаблению эндотелия подвергшееся воздействию ФНО-α, гистамина, активированных макрофагов и тучных клеток. Это приводит к выводу, что пациенты с аллергией или астмой, которые имеют повышенное количество гистамина в тканях находятся в группе очень высокого риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, особенно при наличии дислипидемии. Недавние клинические данные подтверждают, что аллергия и астма способствуют развитию атеросклероза [25].

Сведения о негативном влиянии аллергии на уровень АД содержаться в исследовании S. Kony и соавт. (2003 г.), которыми было показано, что у мужчин с сезонным и хроническим ринитом в среднем на 3,5 мм рт. ст. САД выше, чем у больных без аллергического ринита [26].

Как следует из данных настоящего исследования, в период поллинации причинно значимого аллергена при поллинозе в группах пациентов с коморбидной патологией, несмотря на постоянный прием антигипертензивных препаратов, наблюдается подъем САД на 7-9 мм рт. ст., который свидетельствует о том, что обострение персистирующего воспаления закономерно приводит к снижению эффективности медикаментозного лечения АГ [27].

Существуют доказательства того, что пролиферация гладкомышечных клеток стенки сосудов (VSMCs) является ключевым шагом в прогрессировании атеросклероза, гиперплазии интимы артерий и АГ. При
этом, повышение экспрессии CD14 может влиять не только на запуск воспалительной реакции, но и на активацию подобных изменений в гладкомышечных клетках стенки артерий [28, 29].

В формировании структуры заболеваемости и смертности от патологии сердечно-сосудистой системы значимую роль играют артериальная гипертензия (АГ) и ее осложнения. Это обусловлено широким распространением данного заболевания: около 40% взрослого населения Российской Федерации (РФ) имеют повышенный уровень артериального давления (АД). Кроме того? АГ является ведущим фактором риска атеросклероза и его основных осложнений?, среди которых особое место занимают инсульт и инфаркт миокарда [31, 32] Именно эти осложнения сердечно-сосудистых заболеваний являются основными причинами смертности населения как в РФ, так и во всем мире [31].

Несмотря на все достижения современной медицины, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в настоящее время, как и десятки лет назад, остаются главной причиной смерти в мире. Это ставит перед медицинским сообществом задачу более широкого взгляда на проблему атеросклероза, учитывая, что атеросклероз сосудов приводит не только к инфаркту миокарда (ИМ) или инсульту, но поражает ветви почечных артерий, приводит к развитию артериальной гипертензии, а атеросклеротические изменения в артериальных ветвях нижних конечностей – к окклюзии периферических артерий и их критической ишемии [33].

До недавнего времени атеросклероз представлялся болезнью накопления липидов. Считалось, что депозиты липидов накапливались на поверхности артерии, увеличиваясь в размерах ограничивали, и затем блокировали кровоснабжение в тканях, что и приводило, в конечном счете, к развитию сердечно-сосудистых событий, таких как ИМ или инсульт. 20 лет назад ожидалось, что лечение гиперхолестеринемии и гипертензии полностью решит проблему таких заболеваний, как ССЗ и ишемическая болезнь сердца (ИБС) к концу XX столетия. В последнее время этот оптимистический прогноз был пересмотрен. Ожидается, что ССЗ останутся основной причиной смерти и в течение следующих 10 лет [34].

Параллельно за последние десять лет отмечается значительный рост распространенности аллергических заболеваний (АЗ), особенно в странах с высоким уровнем жизни [35]. Центральное место в патогенезе АЗ в настоящее время отводят хроническому персистирующему воспалению [36].

В последнее время, накапливается все больше информации о роли субклинического низкоинтенсивного воспаления в патогенезе артериальной гипертонии [37, 38].

Так, в научной литературе отмечается связь низко интенсивного системного воспаления с дестабилизацией атеросклеротических образований при сердечно-сосудистой патологии [39; 40; 41; 42; 43; 44], с развитием и прогрессированием АГ [45; 46; 47].

В результате многочисленных и широкомасштабных исследований установлено, что измерения базовых уровней СРБ имеют прогностическое значение, которое позволяет оценить степень риска развития таких заболеваний как острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта и внезапной сердечной смерти у лиц, не страдающих сердечно – сосудистыми заболеваниями. При базовых концентрациях СРБ (мг/л): меньших 1.0 мг/л – риск сосудистых осложнений (острый инфаркт миокарда, инсульт) – минимальный, при 1,1 – 1.9 мг/л – низкий, при 2,0 – 2,9 мг/л – умеренный и при больших, чем 3 мг/л - высокий. В целом, уровни СРБ от 3 мг/л до 10 мг/л – является диапазоном низкоинтенсивного воспаления и связаны с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний [48].

Общеизвестно, что некоторые исследования обнаруживали увеличение риска ССЗ у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями. Отмечалось увеличение частоты ИМ и инсультов у пациентов с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и псориазом.
Исследование больных с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника обнаружили повышение риска ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смертности по сравнению с контрольной группой. Этот риск увеличивался у пациентов в период обострения основного заболевания и
уменьшался в период его ремиссии. [49]. Результаты некоторых исследований так же показали, что эффективное лечение хронических воспалительных заболеваний кишечника может уменьшить частоту ССЗ у этих больных [50].

В настоящее время атеросклероз считается хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся активацией клеток, участвующих в формировании местного воспаления, процессов апоптоза, некроза и фиброза, накоплением липидов, пролиферацией гладкомышечных клеток. На сегодняшний день накоплено много доказательств, что иммунная система играет важную роль в развитии атерогенеза и его прогрессирования и осложнений. Важнейшими компонентами формирования атеросклеротической бляшки являются хронический воспалительный ответ, вызванный повреждением эндотелия и воспалительной активацией клеток [51].

Известно (как уже и отмечалось), что липидный обмен и модификация ЛПНП играет важную роль в развитии атеросклероза. Увеличение сывороточных концентраций липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов является важным фоном для формирования атеросклеротических поражений. Метаболизм липидов происходит через экзогенные и эндогенные пути. Экзогенный путь начинается с синтеза и секреции хиломикронов кишечником, содержащих аполипопротеины B-48, C-II и E, которые после трансформации, обогащенные холестерином поступают в печень. Эндогенный путь начинается с синтеза частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые, богаты триглицеридами. После гидролиза триглицеридов под воздействием ферментов липопротеилипазы в кровотоке и печеночной липазы в печени ЛПОНП метаболизируется в частицы ЛПНП. Мелкие частицы ЛПНП проникают через эндотелиальный барьер и откладываются во внеклеточном матриксе субэндотелиальных пространств путем связывания аполипопротеиноп В-100 с протеогликанами, которые являются одними из наиболее важных молекул для удержания липопротеинов. Накопление ЛПНП в стенке сосуда считаются первым шагом в патогенезе атеросклероза. [52]. На втором этапе патогенеза атеросклероза субэндотелиальный ЛПНП окисляется резидентом сосудистой клетки, и запускает производство сосудистыми клетками моноцитарного хемотаксичекого белка 1 (monocyte chemotactic protein-1 - МСР-1) и макрофагального колониестимулирующего фактора (М-КСФ). При курении, гипертонии, гипергликемии и гиперлипидемии, производство активных форм кислорода увеличивается, и подавляется эндогенный антиоксидантный ответ. Окислительный стресс увеличивает окисление ЛПНП и ухудшает эндотелиальную функция [53]. Хронический окислительный стресс является сильнейшим фактором риска формирования атеросклероза. На начальном этапе модификации ЛПНП липидные компоненты взаимодействуют с активными формами кислорода, результирующим эффектом которого является значимое повышение продуктов окисления липидов. Во время реакции окисления ЛПНП также происходит образование альдегидных конечных продуктов, которые считаются мощными токсичными субстанциями и также вызывают развитие окислительного стресса в стенках сосудов. Опубликованные исследования подтверждают участие окисленных ЛПНП (о-ЛПНП) в активации и удержании макрофагов. О-ЛПНП является лигандом рецепторов мусорщиков (SR) на макрофагальных клетках, приводя к активации и стимулируя их к поглощению о-ЛПНП [54]. Окислительная модификации ЛПНП стимулирует хемотаксическую функцию моноцитов путем высвобождения МСР-1. Активированные моноциты связываются с эндотелиальными клетками, тем самым повышая адгезивные свойства эндотелия, в результате чего происходит избыточная экспрессия молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и молекул адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1). VCAM- 1 привлекают моноциты, которые мигрируют через эндотелиальный слой под влиянием различных провоспалительных агентов. Моноциты преобразуются в макрофаги, которые захватывают липиды и становятся пенистыми клетками. Моноциты дифференцируются в макрофаги с экспрессией рецепторов мусорщиков (SR), в том числе SR-AI / II, SR-BI, CD36, LOX-1 CD36, и Toll-подобные рецепторов (TLR). Макрофаги вызывают прогрессирование воспаления через интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли (TNF), активные формы кислорода и металлопротеазы. [55]. O-ЛПНП также увеличивают экспрессию факторов роста, в том числе тромбоцитарного фактора роста и основного фактора роста фибробластов, пролиферацию гладкомышечных клеток Разрастание гладкомышечных клеток способствует утолщению атеросклеротических бляшек и образованию в ней некротического ядра [56].

Уменьшение в сыворотке уровня СРБ можно рассматривать как один из терапевтических подходов к снижению системного воспаления и риска осложнений атерогенеза [57].

Гиперлипидемия считается важным фактором риска ускорения процесса атерогенеза и, следовательно, сердечно-сосудистых заболеваний и в настоящее время представляет собой основную терапевтическую мишень.

Широко используемые лекарственные средства статины - ингибирующие фермент 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент A (HMGCoA) редуктазу, катализирующую начальные и промежуточные стадии биосинтеза холестерина в печени, влияют на производство и транспортировку холестерина и других липидов к стенкам артерий и эффективны для снижения повышенного уровня ЛПНП в сыворотке, и как следствие, предотвращения атеросклеротического поражения сердечно-сосудистого системы [58].

Клинические и экспериментальные данные, подтверждающие ключевую роль воспаления в патогенезе атеросклероза стали началом для разработки таргетной терапии, основанной на ингибировании факторов воспаления [59]. К тому же, было установлено, что благоприятные результаты после фармакотерапии статинами, связаны не только со снижением уровня холестерина, но и влиянием статинов на ингибирование воспаления, что проявлялось уменьшением уровня высокочувствительного СРБ [60].

Одним из потенциальных драйверов длительных проявлений НКИ (новой коронавирусной инфекции) является гипервоспаление в острый период, на смену которому приходит низкоинтенсивное продолжительное во времени воспаление (НИВ); его причиной могут быть как нарушения регуляции иммунитета, так и развившееся в острый период повреждение органов и их систем. Общепринятым показателем, характеризующим НИВ, является уровень С-реактивного белка (СРБ) в периферической крови в пределах 3–10 мг/л [61, 62].
Большинство имеющихся на данный момент исследований сконцентрированы на описании острого воспалительного процесса при НКИ и повышении маркеров воспаления, таких как, например, интерлейкин 6 (ИЛ-6), СРБ [63, 64], и лишь единичные публикации затрагивают тему системного воспаления у постковидных пациентов [65–68]. НИВ является важным фактором, определяющим повышенный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включающих смерть от сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) или осложнений ССЗ [69]. По данным исследований, именно кардиоваскулярные события являются одним из самых распространённых проявлений постковидного синдрома, обуславливающих смертность в постковидном периоде [70, 71], а 12 месячный риск ССЗ значительно выше у перенёсших НКИ, чем у контрольной группы без НКИ [72].

COVID-19 в настоящее время понимается как индуцированное коронавирусом SARS-CoV-2 острое воспалительное заболевание, нередко поражающее весь организм. При тяжёлых формах гипервоспалительная реакция, вызванная «цитокиновым штормом», может привести к серьёзному мультисистемному повреждению органов-мишеней инфекции [73].

Постковидный синдром, по-видимому, является мультисистемным заболеванием, возникающим даже после относительно лёгкого течения коронавирусной инфекции [74].

В методических рекомендациях Российского научного медицинского общества терапевтов «Особенности течения long-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия» указано, что вирус, отвечающий за репликацию, исчезает максимум через месяц после возникновения симптомов, оставляя после себя долговременные последствия.

Некоторые исследователи отмечают, что даже после окончания острой фазы коронавирусной инфекции в организме длительное время продложаются процессы низкоинтенсивного системного воспаления [75–77], а также дислипидемия [78, 79].

Стоит отметить, что многие исследования подтверждают воздействие перенесенной инфекции COVID-19 на состояние липидного обмена. Проведен сравнительный анализ некоторых показателей липидного обмена у 104 пациентов с артериальной гипертензией, перенесших коронавирусную инфекцию, и 117 больных без верифицированной инфекции COVID-19. Установлено, что у перенесших COVID-19 содержание в сыворотке крови общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов было выше, чем у людей, которые не сталкивались с коронавирусной инфекцией, что свидетельствует о склонности к атерогенным изменениям липидного профиля крови у пациентов после COVID-19 [80].

Вероятнее всего, липидный дисбаланс у больных после COVID-19 является следствием снижения антиатерогенной фракции липидов. Так, по мнению ряда исследователей, дислипидемия наиболее выражена у пациентов, перенесших инфекцию с тяжелым поражением легких (50–75%), вследствие повышения атерогенных фракций липидов, что увеличивает риск развития кардиоваскулярных осложнений [81–83].

С появлением концепции иммунометаболизма [84]. (Матис и Шоэлсон, 2011) тесная взаимосвязь метаболических процессов с иммунными реакциями стала привлекать всё больше внимания, что привело к предположению о том, что внутриклеточная динамика холестерина и, что не менее важно, процесс биосинтеза холестерина обладают иммунорегуляторными свойствами [85]. (Фесслер, 2016; О’Хаган и др., 2022). 

Было описано, что общее снижение скорости биосинтеза холестерина спонтанно индуцирует гены, стимулируемые интерфероном (ISG) [86]  (Йорк и др., 2015), а также усиливает противовирусные реакции при инфекциях [87]  (Сяо и др., 2020). Более того, было показано, что SREBP2 напрямую связывается с генами ISG и другими провоспалительными генами и активирует их транскрипцию [88] (Куснади и др., 2019). Независимо от его функции, активирующей SREBP2, также наблюдалось, что датчик холестерина SCAP связывает гомеостаз холестерина с воспалением путем передачи интерферонорегуляторного фактора 3 (IRF3) от ER к локализованному по Гольджи стимулятору генов интерферона (STING), тем самым облегчая индукцию ISG при инфекции [89] (Chen et al., 2016) и путем активации пиринового домена семейства NLR, содержащего 3 (NLRP3) инфламмасому (Guo et al., 2018). 

Как показывает провоспалительный характер пенистых клеток, нагруженных модифицированным холестерином ЛПНП при атеросклерозе [90] (Талл и Иван-Чарве, 2015), высокие уровни холестерина в клетках врожденного иммунитета обычно связаны с провоспалительными функциями. Вдоль этих линий кристаллы холестерина распознаются как индукторы инфламмасомы NLRP3 в макрофагах при атеросклерозе [91] (Duewell et al., 2010).

Помимо поглощения и de novo синтеза, клеточный экспорт холестерина с помощью транспортеров ABCA1/G1 контролирует общий и внутриклеточный уровень холестерина и, следовательно, влияет на воспалительные реакции. Например, накопление внутриклеточного холестерина в макрофагах с дефицитом ABCA1 приводит к усилению экспрессии широкого спектра медиаторов воспаления при стимуляции липополисахаридом [92] (Zhu et al., 2008). С точки зрения механизма, повышенный уровень холестерина в липидных рафтах в клетках с дефицитом ABCA1 приводил к усиленному привлечению TLR к этим мембранным доменам, тем самым повышая чувствительность к агонистам TLR [93] (Yvan-Charvet et al., 2008; Zhu et al., 2010). Было доказано, что накопление холестерина из-за дефицита ABCA1/G1 активирует инфламмасому NLRP3 в дендритных клетках, что приводит к аутоиммунному фенотипу, подобному системной красной волчанке, у мышей [94] (Вестертерп и др., 2017). Это подтверждает недавние наблюдения о том, что милтефозин, одобренный FDA препарат для лечения лейшманиоза, подавляет сборку инфламмасомы NLRP3 и высвобождение IL-1β в макрофагах за счет увеличения ABCA1-опосредованного оттока холестерина [95] (Iacano et al., 2019).

Хотя клеточный экспорт холестерина в значительной степени связан с противовоспалительными реакциями, роль ЛПВП остается спорной. Сообщалось, что в соответствии со своей функцией основного плазменного акцептора клеточного холестерина, ЛПВП провоцирует экспорт холестерина, тем самым снижая уровень холестерина в липидных рафтах и, следовательно, ослабляя передачу сигналов TLR (96) (Cheng et al., 2012). ЛПВП дополнительно стимулировали экспрессию активирующего фактора транскрипции 3 (ATF3), ключевого репрессора транскрипции генов врождённого иммунного ответа, и, таким образом, подавляли экспрессию провоспалительных цитокинов, индуцированных TLR (97) (De Nardo et al., 2014). Напротив, было показано, что ассоциированный с ЛПВП аполипопротеин A-I (apoA-I) стимулирует выработку MyD88-зависимых провоспалительных цитокинов в макрофагах мышей (98) (Smoak et al., 2010). Интересно, что в то время как независимое от экспорта, нарушающее липидные рафты, истощение запасов холестерина (например, при высоком уровне ЛПВП-апоА-I) было связано с провоспалительными эффектами, активный, опосредованный экспортом отток, вероятно, объясняет противовоспалительное действие ЛПВП (99) (ван дер Ворст и др., 2017). Тем не менее большая часть информации, особенно доступной in vivo результаты скорее подтверждают противовоспалительные свойства ЛПВП (100) (Fotakis et al., 2019).

Хотя важность холестерина для врождённого иммунитета была тщательно изучена, роль специфических промежуточных продуктов, образующихся в процессе биосинтеза холестерина, в воспалительных реакциях только начинает проясняться [101].

Из-за сложности и высокой динамичности регуляции биосинтеза холестерина, которая включает в себя множество циклов обратной связи [102] (Чен и др., 2019), определение точной роли отдельных предшественников стеролов остаётся сложной задачей, поскольку добавление или ингибирование определённых ферментов обычно влияет на широкий спектр других промежуточных продуктов [101].

Инфекции, вызванные коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), вызывают обширные воспалительные реакции. В тяжелых случаях коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19) воспалительные процессы переходят в синдром системной воспалительной реакции (ССВР), который коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания [102] (Jin et al., 2021). Важно отметить, что, хотя противовирусные воспалительные реакции обычно благоприятны на ранних стадиях инфекции, развитие чрезмерных системных воспалительных реакций, то есть цитокинового шторма, связано с избыточной продукцией провоспалительных цитокинов, включая IFN типа I и II, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18 и TNF-α, и хемокинов, включая лиганд 8 хемокина мотива C-X-C (CXCL8), CXCL9, CXCL10, CXCL11, хемокин мотива C-C. лиганд 2 (CCL2) и CCL5 являются довольно вредными [103] (Coperchini et al., 2021). Интересно, что повышенная активность SREBP2, указывающая на усиленный синтез холестерина в клетках и биосинтетические процессы, коррелирует с тяжестью заболевания у пациентов с COVID-19 и напрямую связана с развитием системного цитокинового шторма [104] (Ли и др., 2020). Парадоксально, но у пациентов с COVID-19 снижается уровень как связанного с липопротеинами, так и общего холестерина в плазме крови, а низкие концентрации липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности предсказывают более тяжёлое течение заболевания и смертность [105] (Чидамбарам и др., 2022). Очевидное несоответствие между уровнем холестерина в плазме крови и активностью SREBP2 при тяжёлом течении COVID-19 может служить индикатором общего нарушения гомеостаза холестерина. Предположительно, это приводит к избытку холестерина в клетках, что, по прогнозам, усиливает воспалительные реакции [106] (Dang and Cyster, 2019). Эта концепция подтверждается недавним открытием: во внеклеточных везикулах (ВВ) пациентов с COVID-19 во время гипервоспалительной фазы заболевания повышался уровень всех классов стеролов (оксистеролов и промежуточных соединений) [107] (Lam et al., 2021). Поскольку внеклеточные везикулы важны не только для межклеточной коммуникации [108] (Grieco et al., 2021), но и, предположительно, обеспечивают доступ к информации о внутриклеточных изменениях на системном уровне, эти наблюдения действительно указывают на повышенную активность SREBP2. Учитывая повышенный уровень 25-гидроксихолестерина, ингибирующего SREBP2, который ранее был выявлен при вирусных инфекциях [109] (Reboldi et al., 2014), повышенный уровень биосинтеза холестерина в фазе гипервоспаления при вирусных инфекциях вызывает некоторое удивление. Тем не менее наблюдение за тем, что количество промежуточных продуктов в внеклеточных везикулах снова снижается на ранней стадии разрешения, согласуется с динамической реакцией на повышение уровня 25-гидроксихолестерина в фазе гипервоспаления [110] (Lam et al., 2021). Учитывая тесную взаимосвязь динамики уровня холестерина, успех терапевтических подходов, влияющих на гомеостаз холестерина у пациентов с COVID-19, может сильно зависеть от конкретной стадии заболевания. На самом деле внеклеточные везикулы в плазме и отдельные промежуточные соединения холестерина в них можно рассматривать как вариант определения подходящего времени для терапевтических вмешательств, направленных на снижение уровня холестерина. Следует отметить, что недавно было доказано, что ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин не только снижает проникновение вируса в клетки, но и ослабляет экспрессию провоспалительных медиаторов в клетках, уже инфицированных вирусом [111] (Teixeira et al., 2022). Кроме того, введение нановезикул, содержащих 25-гидроксихолестерин, эффективно подавляло активность SREBP2 и снижало уровень провоспалительных цитокинов в иммунных клетках пациентов с COVID-19 [112] (Kim et al., 2021).

Согласно современным представлениям, иммунные нарушения являются неотъемлемой частью патогенеза артериальной гипертонии: у пациентов с ГБ регистрируется повышенное содержание многих провоспалительных молекул, включая ИЛ-17, ИЛ-6, ИЛ-1β, TNF-α, ИЛ-23. При этом хроническое низкоинтенсивное воспаление при ГБ является дополнительным повреждающим фактором для органов-мишеней и ассоциировано с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [113]. Артериальная гипертензия, гиперинсулинемия, а также курение, представляют собой взаимосвязанные процессы, вызывающие изменения миокарда и сосудов, и потенциирующие хроническое низкоинтенсивное субклиническое воспаление органов и тканей [114-116].

"Агрессивное" поведение БОФ (белки острой фазы), которые блокируют нормальное поглощение клетками ЛПОНП и ЛПНП, становится основой того, что гиперлипопротеинемия (ГЛП) является характерной чертой острой фазы воспаления. ГЛП, которая развивается при воспалении, независимо то природы этиологического фактора, является доказательством того, что нарушение поглощения клетками н-ЖК и эссенциальных поли-ЖК является характерной чертой воспаления [117].

Три белка острой фазы воспаления - СРБ, САА и апо(а) обладают высокой тропностью к липидам и циркулируют в крови в ассоциации с разными классами ЛП [118].

СРБ, САА (сыворточный амилоид А) и апо(а) отражают при атеросклерозе активность воспаления, но не дают представления об атероматозном поражении интимы артерий, поскольку острое воспаление может развиться как в начальной стадии атеросклероза, так и при возникновении новых очагов воспаления при хроническом процессе [119].

Воспалительные механизмы играют ключевую роль на всех этапах атеросклероза: от миграции циркулирующих лейкоцитов к стенке артерий
до разрыва нестабильных бляшек, приводящих к клиническим проявлениям заболевания [120, 121].

Повышенный интерес исследователей к возможной роли инфекции в этиологии атеросклероза вполне объясним; это относится как к (1) микробной флоре [122], так и к (2) вирусной инфекции. Одновременно обращают внимание и на роль при атеросклерозе (3) иных хронических заболеваний [123]. Рассмотрение некоторых инфекций как факторов, которые активируют воспалительный процесс в коронарных артериях, несомненно, заслуживают внимания [28], как и популяционные исследования [124], которые установили связи инфекционных агентов с атеросклерозом [125].

Результаты и обсуждение:

Данное обзорное наблюдение показало, что уровни ЛПНП имеют тенденцию к повышению при коморбидности ГБ 1й стадии с низкоинтенсивным воспалением в периоде реконвалисценции пневмонии (с установленным уровнем СРБ свыше 3 мг/л.), в том числе COVID-ассоциированной пневмонии. Но в тоже время, некоторые источники обзорных статнаблюдений имеют противоречивую информацию и подразумевают недостаточный объём исследований.

Выводы:

Таким образом, проведя обзорные статистические наблюдения, можно предполагать, что низкоинтенсивное воспаление является потенциальным и дополнительным фактором риска заболеваний ССС, в частности при заболевании гипертонической болезнью первой стадии. Что, в свою очередь, требует дальнейших экспериментальных исследований. Гиполипидемическая статинотерапия, в случае получения достоверно положительных экспериментальных результатов, должна быть рекомендована как стратегический и патогенетический аспект в терапевтическом дебюте дислипидемии и дополнительного риска заболеваний ССС на фоне низкоинтенсивного воспаления (у больных перенесших пневмонию, в том числе COVID-ассоциированную пневмонию уже на раннем амбулаторном этапе).

1. Бойцов С.А., Оганов Р.Г. Опыт профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в стране.Терапевтический архив. 2012; 9;4-10.
2. Милютина О.В., Чичерина Е.Н. Прогностическая роль С-реактивного белка в развитии риска кардиальных событий. Российский кардиологический журнал. 2011;1(870):71-73.
3. Шальнова С.А. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России». Российский кардиологический журнал. 2012;5(97)
4. Корюкина И.П. и др. Иммунные механизмы воспалительных процессов при заболеваниях внутренних органов: Учебно-методическое пособие. Пермь; 2007.
5. Gregersen, I. Inflammatory Mechanisms in Atherosclerosis / I. Gregersen, B. Halvorsen // Atherosclerosis-Yesterday, Today and Tomorrow. – London: IntechOpen, 2017
6. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal antiinflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials / N. Bhala, J. Emberson, A. Merhi [et al.] // Lancet. – 2013. – Vol. 382, № 9894. – Р. 769–79
7. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis / C. Roubille, V. Richer, T. Starnino [et al.] // Ann. Rheum. Dis. – 2015. – Vol. 74, № 3. – Р. 480–489
8. Systematic review and meta-analysis of methotrexate use and risk of cardiovascular disease / R. Micha, F. Imamura, M.W. von Ballmoos [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2011. – Vol. 108, № 9. – Р. 1362–1370.
9. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез.Український кардіологічний журнал.2004;1
10. Romagnani, S. T-cell subsets (T1, T2) and cytokine in autoimmunity. S. Romagnani. Autoimmun disease. eds. N. R. Rose, I. R. Mackay. San Diego; 1998.
11. Кондашевская М.В. Тучные клетки и гепарин – ключевые звенья в адаптивных и патологических процессах. Вестник РАМН. 2010;6:49–54.
12. Michail Alevizos, Anna Karagkouni, Smaro Panagiotidou, Magdalini Vasiadi, and Teoharis C. Teoharides. Stress triggers coronary mast cells leading to cardiac events. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014 Apr; 112(4): 309–16
13. Triggiani M, Patella V, Staiano R I, Granata F, Marone G. Allergy and the cardiovascular system. Clin Exp Immunol. 2008 Sep; 153(Suppl 1): 7–11.
14. Кондашевская М.В. Тучные клетки и гепарин – ключевые звенья в адаптивных и патологических процессах. Вестник РАМН. 2010;6:49–54.
15. Feng Hao, Daniel Dongwei Wu, Xuemin Xu, and Mei-Zhen Cui. Histamine induces activation of protein kinase D that mediates tissue factor expression and activity in human aortic smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012
16. Корюкина И.П. и др. Иммунные механизмы воспалительных процессов при заболеваниях внутренних органов: Учебно-методическое пособие. Пермь; 2007
17. Милютина О.В., Чичерина Е.Н. Прогностическая роль С-реактивного белка в развитии риска кардиальных событий. Российский кардиологический журнал. 2011;1(870):71-73.
18. Каликян З.Г. и др. Изучение качества жизни при аллергопатологии. Профилактическая медицина. 2010;5.
19. Chong Chen and Damir B. Khismatullin. Oxidized Low-Density Lipoprotein Contributes to Atherogenesis via Co-activation of Macrophages and Mast Cells. PLoS One. 2015
20. Feng Hao, Daniel Dongwei Wu, Xuemin Xu, and Mei-Zhen Cui. Histamine induces activation of protein kinase D that mediates tissue factor expression and activity in human aortic smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012
21. Katarzyna Bergmann, Grazyna Sypniewska. Is there an association of allergy and cardiovascular disease? Biochemia Medica. 2011;21(3):210-18
22. The persistence of low-grade inflammatory monocytes contributes to aggravated atherosclerosis / S. Geng, K. Chen, R. Yuan [et al.] // Nat. Commun. – 2016. – Vol. 7, № 1. – Р. 1–15
23. Chong Chen and Damir B. Khismatullin. Oxidized Low-Density Lipoprotein Contributes to Atherogenesis via Co-activation of Macrophages and Mast Cells. PLoS One. 2015.
24. Katarzyna Bergmann, Grazyna Sypniewska. Is there an association of allergy and cardiovascular disease? Biochemia Medica. 2011;21(3):210-18.
25. Chong Chen and Damir B. Khismatullin. Oxidized Low-Density Lipoprotein Contributes to Atherogenesis via Co-activation of Macrophages and Mast Cells. PLoS One. 2015.
26. Kony S., Zureik M., Neukirch C., Leynaert B., Vervelot D., Neukirch F. Rhinitis is associated with increased systolic blood pressure in men. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:538–543 
27. 2018, том 21, № 2 УДК: 616.12-008.331.1+616.211-002-056.3+616-07 С-реактивный белок и показатели суточного мониторирования артериального давления у пациентов с коморбидностью аллергического ринита и артериальной гипертензией. Усаченко Ю. В., Белоглазов В. А.
28. Jiang D., Yang Y., Li D. Lipopolysaccharide induced vascular smooth muscle cells proliferation: A new potential therapeutic target for proliferative vascular diseases. Cell Prolif. 2017; 50(2): e12332. DOI: 10.1111/cpr.12332
29. Beloglazov V.A., Popenko Yu.O., Gordienko A.I., Tumanova E.L. [Endotoxin and asthma: friends or foes?]. Patogenez [Pathogenesis]. 2020; 18(1): 17-28. DOI: 10.25557/2310-0435.2020.01.17-28 (In Russian)
30. Кондашевская М.В. Тучные клетки и гепарин – ключевые звенья в адаптивных и патологических процессах. Вестник РАМН. 2010;6:49–54.
31. Оганов Р.Г., Шальнова С.А., Деев А.Д., Жуковский Г.С., Шестов Д.Б. Артериальная гипертония и ее вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001;4(4):11–15.
32. Руководство по артериальной гипертонии / под ред. акад. Е.И. Чазова, проф. И.Е. Чазовой. М: Медиа-Медика; 2005.
33. Falk E. Pathogenesis of Atherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol. Volume 47, Issue 8, Supplement. 2006:C7-C12. doi: 10.1016/j.jacc.2005.09.068
34. Meng-Yu Wu, Chia-Jung Li, Ming-Feng Hou, Pei-Yi Chu. New Insights into the Role of Inflammation in the Pathogenesis of Atherosclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(10):2034; doi:10.3390/ ijms18102034
35. Курбачева О.М., Козулина И.Е. И вновь об аллергии: эпидемиология и основы патогенеза, диагностики, терапии. Российская ринология. 2014;4(22):46–50.
36. Corbo GM, Forastiere F., Agabiti N., et al. Rhinitis and snoring as risk factors for hypertension in post-menopausal women. Respir Med. 2006;100:1368–73.
37. Savoia C., Schiffrin EL. Vascular inflammation in hypertension and diabetes: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Clin Sci. 2007;112:375–84.
38. Savoia C., Schiffrin EL. Inflammation in hypertension. Curr Opin Nephrol    Hypertens. 2006;15:152–158.
39. Savoia C., Schiffrin EL. Vascular inflammation in hypertension and diabetes: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Clin Sci. 2007;112:375–84
40. Шишко В.И. Вегетативная регуляция сердечной деятельности. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2009; 3(27): 6–8.
41. Bergmann K., Sypniewska G. Is there an association of allergy and cardiovascular disease? Biochemia Medica. 2011;21(3): 210-8.
42. Chen C., Khismatullin D.B. Oxidized LowDensity Lipoprotein Contributes to Atherogenesis via Co-activation of Macrophages and Mast Cells. PLoS
43. One. 2015; 10(3): 26–37.
44. Triggiani M., Patella V., Staiano R.I.,Granata F. and Marone G. Allergy and the cardiovascular system. ClinExpImmunol. 2008;153:7–11. 13. Нагорнев В.А., Пигаревский П.В., Восканьянц А.Н., Яковлева О.А.,
45. Chao Li, Ching-Lung Cheung, Tommy T. Cheung, Nithushi R. Samaranayake, and Bernard M. Y. Cheung. Hay fever and hypertension in the US adult population. Clin Exp Hypertens. 2014 20;36(4):206-10.
46. Cheung BM, Ong KL, Tso AW, et al. C-reactive protein as a predictor of hypertension in the Hong Kong Cardiovascular Risk Factor Prevalence Study (CRISPS) cohort. J Hum Hypertens. 2012; 26:108–16.
47. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, et al. C-reactive protein and the risk of developing hypertension. JAMA. 2003; 290: 2945–51.
48. Boch S. J., Ford J. L. C-Reactive Protein Levels Among U.S. Adults Exposed to Parental Incarceration. Biological research for nursing. 2015;17(5):574–584.
49. Рetros Zezos, Georgios Kouklakis, Fred Saibil. Inflammatory bowel disease and thromboembolism. World J Gastroenterol. 2014;(14):13863–13878. doi: 10.3748/wjg.v20. i38.13863
50. Grainge M. J., West J., Card T. R. Venous thromboembolism during active disease andremission in inflammatory bowel disease: a cohort study. Lancet. 2010;(375):657–663. doi: 10.1016/ s0140-6736(09)61963-2
51. Tuttolomondo A., Di Raimondo D., Pecoraro R., Arnao V., Pinto А., Licata G. Atherosclerosis as an inflammatory disease. Current Pharm Des. 2012;(18):4266-4288. doi:10.2174/138161212802481237
52. Nguyen P., Leray V., Diez M., Serisier S., le Bloc’h J., Siliart B., Dumon H. Liver Lipid Metabolism. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 2008;(92):272–283. doi:10.1111/j.1439- 0396.2007.00752.x
53. Zhou S. M., Chadipiralla K., Mendez A. J., Jaimes E. A., Silverstein R. L., Webster K., Raij L. Nicotine Potentiates Proatherogenic Effects of OxLDL by Stimulating and Upregulating Macrophage CD36 Signaling. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013; 305:H563–H574. doi:10.1152/ ajpheart.00042.2013
54. Parthasarathy S., Raghavamenon A., Garelnabi M. O., Santanam N. Oxidized Low-Density Lipoprotein. Methods Mol. Biol. 2010;610:403–417. doi: 10.1007/978-1-60327-029-8_24.
55. Park Y. M., Drazba, J. A., Vasanji A., Egelhoff T., Febbraio M., Silverstein R. L. Oxidized LDL/CD36 Interaction Induces Loss of Cell Polarity and Inhibits Macrophage Locomotion. Mol. Biol. Cell 2012, Aug;23(16):3057-68. doi: 10.1091/mbc. E11-12-1051
56. Pirillo A., Norata G. D., Catapano A. L. LOX-1, OxLDL, and Atherosclerosis. Mediat. Inflamm. 2013;2013:1-12. doi: 10.1155/2013/152786.
57. Yi Wu, Lawrence A Potempa, Driss El Kebir, János G Filep. C-reactive protein and inflammation: conformational changes affect function. Biol Chem 2015 Nov; 396(11):1181-97. doi: 10.1515/hsz-2015- 0149.
58. Kenichi Tsujita, Seigo Sugiyama, Hitoshi Sumida, Hideki Shimomura, Takuro Yamashita, Kenshi Yamanaga, Naohiro Komura, Kenji Sakamoto, Hideki Oka, Koichi Nakao, Sunao Nakamura, Masaharu Ishihara, Kunihiko Matsui , Naritsugu Sakaino, Natsuki Nakamura, Nobuyasu Yamamoto, Shunichi Koide, Toshiyuki Matsumura, Kazuteru Fujimoto, Ryusuke Tsunoda, Yasuhiro Morikami, Koushi Matsuyama, Shuichi Oshima, Koichi Kaikita, Seiji Hokimoto, Hisao Ogawa. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J. Am. Coll. Cardiol.2015.Aug 4;66(5):495-507. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.065
59. Luigi M Biasucci, Daniela Pedicino, Giovanna Liuzzo. Promises and challenges of targeting inflammation to treat cardiovascular disease: the post-CANTOS era. European Heart Journal, Volume 41, Issue 23, 14 June 2020, Pages 2164–2167. doi: 10.1093/eurheartj/ehz586
60.  Alena Grebe, Florian Hoss, and Eicke Latz. NLRP3 Inflammasome and the IL-1 Pathway in Atherosclerosis. Circulation ResearchVolume 122, Issue 12, 8 June 2018, Pages 1722-1740. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.311362
61. Rifai N, Ridker PM. Population distributions of C-reactive protein in apparently healthy men and women in the United States: Implication for clinical interpretation. Clin Chem. 2003; 49(4): 666-669. doi: 10.1373/49.4.666
62. Imhof A, Fröhlich M, Loewel H, Helbecque N, Woodward M, Amouyel P, et al. Distributions of C-reactive protein measured by high-sensitivity assays in apparently healthy men and women from different populations in Europe. Clin Chem. 2003; 49(4): 669- 672. doi: 10.1373/49.4.669
63. Filbin MR, Mehta A, Schneider AM, Kays KR, Guess JR, Gentili M, et al. Longitudinal proteomic analysis of severe COVID-19 reveals survival-associated signatures, tissue-specifc cell death, and cell-cell interactions. Cell Rep Med. 2021; 2(5): 100287. doi: 10.1016/j.xcrm.2021.100287
64. Thwaites RS, Sanchez Sevilla Uruchurtu A, Siggins MK, Liew F, Russell CD, Moore SC, et al. Inflammatory profles across the spectrum of disease reveal a distinct role for GM-CSF in severe COVID-19. Sci Immunol. 2021; 6(57): eabg9873. doi: 10.1126/sciimmunol.abg9873
65. Florencio LL, Fernández-de-Las-Peñas C. Long COVID: Systemic inflammation and obesity as therapeutic targets. Lancet Respir Med. 2022; 10(8): 726-727. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00159-X
66. PHOSP-COVID Collaborative Group. Clinical characteristics with inflammation profling of long COVID and association with 1-year recovery following hospitalisation in the UK: A prospective observational study. Lancet Respir Med. 2022; 10(8): 761-775. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00127-8
67. Maamar M, Artime A, Pariente E, Fierro P, Ruiz Y, Gutiérrez S, et al. Post COVID-19 syndrome, low-grade inflammation and inflammatory markers: A cross-sectional study. Curr Med Res Opin. 2022; 38(6): 901-909. doi: 10.1080/03007995.2022.2042991
68. Beloglazov V, Dudchenko L, Yatskov I, DuBuske L. The impact of post COVID rehabilitation on the level of systemic inflammation in patients with post COVID syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2023; 151(2): AB25. doi: 10.1016/j.jaci.2022.12.081
69. Silva Andrade B, Siqueira S, de Assis Soares WR, de Souza Rangel F, Santos NO, Dos Santos Freitas A, et al. Long-COVID and post-COVID health complications: An up-to-date review on clinical conditions and their possible molecular mechanisms. Viruses. 2021; 13(4): 700. doi: 10.3390/v13040700
70. Elseidy SA, Awad AK, Vorla M, Fatima A, Elbadawy MA, Mandal D, et al. Cardiovascular complications in the post-acute COVID-19 syndrome (PACS). Int J Cardiol Heart Vasc. 2022; 40: 101012. doi: 10.1016/j.ijcha.2022.101012
71. Wang W, Wang CY, Wang SI, Wei JC. Long-term cardiovascular outcomes in COVID-19 survivors among non-vaccinated population: A retrospective cohort study from the TriNetX US collaborative networks. . E Clinical Medicine. 2022; 53: 101619. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101619
72. Franceschi C, Garagnani P, Parini P, Giuliani C, Santoro A. Inflammaging: A new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14(10): 576-590. doi: 10.1038/ s41574-018-0059-4
73. Michelen M, Manoharan L, Elkheir N, Cheng V, Dagens A, Hastie C, et al. Characterising long COVID: A living systematic review. BMJ Glob Health. 2021; 6(9): e005427. doi: 10.1136/ bmjgh-2021-005427
74. Soumya RS, Unni TG, Raghu KG. Impact of COVID-19 on the cardiovascular system: A review of available reports. Cardiovasc Drugs Ther. 2021; 35(3): 411-425. doi: 10.1007/s10557- 020-07073-y
75. Казаков С.П., Путков С.Б., Мудров В.П., Зайцев А.А. и др. Значение системных маркеров воспаления в оценке степени тяжести пациентов COVID-19. Лабораторная медицина. 2022;13:7–14. Kazakov S.P., Putkov S.B., Mudrov V.P., Zaitsev A.A. et al. Systemic markers values of inflammation in assessing the severity of COVID-19 patients. Laboratory Medicine. 2022;13:7–14. (in Russian). DOI: 10.58953/15621790_2022_13_7
76. Никифорова О.Л., Осипкина О.В., Галиновская Н.В., Воропаев Е.В. Связь показателей  гуморального иммунного ответа и параметров системной воспалительной реакции у пациентов с постковидным синдромом. Проблемы здоровья и экологии. 2024;21(1): 148–55. Nikiforova O.L., Osipkina O.V., Galinovskaya N.V., Voropaev E.V. Interactions of humoral immune response indicators and parameters of systemic inflammatory response in patients with post-COVID-19 syndrome. Health and Ecology Issues. 2024;21(1):148–55. (in Russian). DOI: 10.51523/2708-6011.2024-21-1-18
77. Чернов А.В., Сафуанова Г.Ш., Потапов В.Н., Богова О.Т. и др. Геронтологические особенности влияния новой коронавирусной инфекции на показатели интерлейкинового профиля, воспаления и эндогенной интоксикации у пациентов зрелого и пожилого возраста с ишемической болезнью сердца. Научные результаты биомедицинских исследований. 2024;10(3):475–89. Chernov A.V., Safuanova G.Sh., Potapov V.N., Bogova O.T. et al. Gerontological features of the effect of the new coronavirus infection on the interleukin profile, inflammation and endogenous intoxication in mature and elderly patients with coronary heart disease. Research Results in Biomedicine. 2024;10(3):475–89. (in Russian). DOI: 10.18413/2658-6533-2024-10-3-1-0
78. Налётов С.В., Нёлетова О.С., Сердюк Е.Б., Нёлетова Е.Н. и др. Динамика показателей обмена липидов у больных гипертонической болезнью, перенесших COVID-19, при включении в состав комбинированной антигипертензивной фармакотерапии комплекса L-аргинин + дигидрокверцетин. Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2023;4(4):77–82. Naletov S.V., Naletova O.S., Serdyuk E.B., Naletova E.N. et al. Dynamics of lipid metabolism in hypertensive patients who have had COVID-19 when the L-arginine + dihydroquercetin complex is included in the combined antihypertensive pharmacotherapy. South Russian Journal of Therapeutic Practice. 2023;4(4):77–82. (in Russian). DOI: 10.21886/2712-8156-2023-4-4-77-82
79. Гайковая Л.Б., Стюф И.Ю., Улейская Г.И., Сясина Т.В. и др. Липиды крови и клеточный иммунитет у пациентов с COVID-19 в зависимости от степени тяжести заболевания. Вестник Башкирского государственного медицинского университета. 2021;5:32–8. Gaikovaya L.B., Stiouf I.Y., Uleiskay G.I., Syasina T.V. et al. Blood lipids and cellular immunity in patients with COVID-19, depending on the severity of the disease. Bulletin of the Bashkir State Medical University. 2021;5:32–8. (in Russian)
80. Севостьянова Е.В., Николаев Ю.А., Поляков В.Я., Емельянова И.Л. Особенности липидного обмена и гемостаза у пациентов с артериальной гипертензией, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19. Сибирский научный медицинский журнал. 2024;44(5): 181–6. Sevostyanova E.V., Nikolaev Yu.A., Polyakov V.Ya., Emelyanova I.L. Features of lipid metabolism and hemostasis in patients with arterial hypertension underwent a new coronavirus infection COVID-19. Siberian Scientific Medical Journal. 2024;44(5):181–6. (in Russian). DOI: 10.18699/SSMJ20240521
81. Яковлева А.И., Олесова Л.Д., Охлопкова Е.Д. Дисбаланс липидов у жителей г. Якутска при инфицировании вирусом SARSCOV-2 и в постковидный период. Якутский медицинский журнал. 2022;4(80):79–82. Yakovleva A.I., Olesova L.D., Okhlopkova E.D. Lipid imbalance in Yakutsk residents when infected with the SARS-COV-2 virus and in the post-COVID period. Yakut Medical Journal. 2022;4(80):79–82. (in Russian). DOI: 10.25789/YMJ.2022.80.21
82. Ишутина Н.А., Андриевская И.А., Дорофиенко Н.Н. Изменения липидного состава и уровня сывороточных фосфолипидов у рожениц с пневмонией, вызванной SARS-CoV-2. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2023;90:83–9. Ishutina N.A., Andrievskaya I.A., Dorofienko N.N. Changes in lipid composition and serum phospholipids level in women in labor with pneumonia caused by SARS-CoV-2. Bulletin of Physiology and Pathology of Respiration. 2023;90:83–9. (in Russian). DOI: 10.36604/1998-5029-2023-90-83-89
83. Синякин И.А., Андриевская И.А., Ишутина Н.А., Смирнова Н.А. COVID-19-ассоциированная дислипидемия: роль липидов и жирных кислот в патогенезе SARS-CoV-2 инфекции. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2022;83:107–18. Sinyakin I.A., Andrievskaya I.A., Ishutina N.A., Smirnova N.A. COVID-19-associated dyslipidemia: the role of lipid and fatty acids in the pathogenesis of SARS-CoV-2 infection. Bulletin of Physiology and Pathology of Respiration. 2022;83:107–18. (in Russian). DOI: 10.36604/1998-5029-2022-83-107-118
84. Матис и Шоэлсон, 2011
85. Фесслер, 2016; О’Хаган и др., 2022
86. Йорк и др., 2015
87. Сяо и др., 2020
88. Куснади и др., 2019
89. Chen et al., 2016
90. Талл и Иван-Чарве, 2015
91. Duewell et al., 2010
92. Zhu et al., 2008
93. Yvan-Charvet et al., 2008; Zhu et al., 2010
94. Вестертерп и др., 2017
95. Iacano et al., 2019
96. Cheng et al., 2012)
97. De Nardo et al., 2014
98. Smoak et al., 2010
99. ван дер Ворст и др., 2017
100. Fotakis et al., 2019
101. Метаболизм холестерина в регуляции воспалительных реакций Rebekka Bauer^1, Bernhard Brüne^{1,2,3,4 ,}Tobias Schmid^1,2*, (2023г.)
102. Jin et al., 2021
103. Coperchini et al., 2021
104. Ли и др., 2020
105. Чидамбарам и др., 2022
106. Dang and Cyster, 2019
107. Lam et al., 2021
108. Grieco et al., 2021
109. Reboldi et al., 2014
110. Lam et al., 2021
111. Teixeira et al., 2022
112. Kim et al., 2021
113. Deussen A, Kopaliani I. Targeting inflammation in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens.2023;32(2):111-7. https://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000862.
114. Сережина Е. К., Обрезан А. Г. Биомаркеры повреждения и ремоделирования миокарда в диагностике сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(10(I)):23-6.
115. Манукян М. А., Фальковская А. Ю., Мордовин В. Ф. и др. Особенности хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у больных резистентной артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа. Сахарный диабет. 2021;24(4):304-14. https://doi.org/10.14341/DM12732.
116. Фальковская А. Ю., Зюбанова И. В., Манукян М. А. и др. Клинико-патогенетические особенности сочетанного течения артериальной гипертонии и сахарного диабета, современные возможности высокотехнологичного лечения (обзор). Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021;36(3):14 22. https://doi.org/10.29001/2073-8552-2021-36-3-14-22.
117. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса. "Российский кардиологический журнал" № 5 '99 ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Титов В.Н.  Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения РФ, Москва.
118. Malle E., Steinmetz A., Rayner J.G. Serum amyloid A (SAA) a acute phase protein and apolipo-protein. // Athelosclerosis - 1993.-Vol.l02.-P131-146.
119. Danesh J., Collins R., Peto R, Chronic infection and coronary heart disease. Is there a link? // Lancet -1997.-Vol. 350.-P. 430- 436.
120. Association of hyper-sensitive C-reactive protein with arterial stiffness and endothelial function in patients with hyperlipidemia / W. Wang, Z. Deng, L. Li [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. – 2016. – Vol. 9, № 12. – Р. 23416–23424
121. Metabolic syndrome, inflammation and atherosclerosis / R. Paoletti, C. Bolego, A. Poli, A. Cignarella // Vasc. Health Risk Manag. – 2006. – Vol. 2, № 2. – Р. 145.
122. Sling J.J., Sandltson J.E. Hyperliomocystinemia. Heiibacter pylory and coronarv heart disease. // Heart -1996. -Vol. 76.-P. 305 - 307.
123. Ridker P.M. Inflammation, infection and cardiovackular risk: How good in clinical evidence? // Circulation- 1998.-Vol. 98.-P. 1671 -1674.
124. Chui В., Vira E., Tucker W., Fong I.W., Chlamidia pneumoniae, cytomegaloviruses and herpes simplex virus in atherosclerosis of the carotid artery. // Circulation - 1997.- Vol. 96.-P. 2144-2148.
125. Mendall M.A., Patel P., Ballan L., Strachan D., Nithfield T.C. C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factor: a population based cros-section study. // Brit. Med. J.- 1996.-Vol. 312.-P. 1061 -1065. 40. Gupta S., Camm J. Chronic infection in the etiology of atherosclerosis - the case for Chlamidia pneumoniae. // Clin. Cardiol -1997. -Vol. 20.- P. 829 -836.