ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ДЦП «7 PGG»

Введение

Детский церебральный паралич (ДЦП) определяется как группа постоянных расстройств развития движения и позы, вызывающих ограничение активности и обусловленных непрогрессирующими нарушениями, возникшими в развивающемся мозге плода или младенца [1]. Это определение описательное: оно объединяет состояния различного происхождения, и сам термин ДЦП не содержит указания на причину. При частоте около 1,6 на 1000 живорождённых в странах с высоким уровнем дохода и до 3,4 на 1000 в странах с низким и средним уровнем дохода [2] ДЦП остаётся одной из наиболее гетерогенных по своему генезу групп состояний детского возраста.

Представления об этиологии ДЦП за последние десятилетия существенно изменились. Долгое время в качестве ведущей причины рассматривалась интранатальная асфиксия, однако, по современным данным, на её долю приходится менее 10 % случаев [3]. Причинные пути у значительной части детей начинаются внутриутробно и включают взаимодействие нескольких факторов – инфекционных, сосудистых, генетических и иных [4; 5]. Экзомное секвенирование выявляет патогенные и вероятно патогенные варианты примерно у трети обследованных пациентов: по данным крупного ретроспективного исследования – у 32,7 % в педиатрической когорте [3], по данным метаанализа 13 исследований (2612 пациентов) – у 31,1 % [6].

Существующие подходы к этиологической характеристике ДЦП имеют ограничения. Группировка факторов по времени воздействия (пренатальные, перинатальные, постнатальные) не различает природу повреждающего агента. МРТ-классификация (MRICS) описывает морфологический паттерн, но не причину [7]. Перечни факторов риска не дают правил отнесения пациента к определённой группе. Для исследований эффективности реабилитации и для персонификации программ необходима стратификация, которая была бы воспроизводимой, опиралась на документированные данные и не подменяла бы собой причинное заключение.

Автором была предложена исследовательская этиопатогенетическая стратификация «7 PGG» (7 potential genesis groups – семь групп потенциального генеза) [8]. Она развивает этиологическую ось функциональной комплементарной модели классификации ДЦП [9] и используется в диссертационном исследовании как основа персонифицированной реабилитации [10]. Цель настоящей статьи – представить рабочие определения категорий «7 PGG», сформулировать критерии документирования и процедуру отнесения, показать связь стратификации с МРТ-классификацией, МКБ-11 и задачами реабилитации.

Материалы и методы

Работа выполнена как методологическое исследование по материалам диссертации. Проанализированы: международное определение и классификации ДЦП [1; 11]; систематические обзоры и крупные когортные исследования, посвящённые этиологии и факторам риска ДЦП [4; 5; 12–14]; исследования диагностической ценности экзомного и полногеномного секвенирования [3; 6; 15; 16]; МРТ-классификация MRICS [7]; публикации о взаимосвязи генетических эпилептических энцефалопатий с событиями, совпадающими по времени с иммунизацией [17; 18]; руководство Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по оценке причинно-следственной связи нежелательных явлений после иммунизации [19]; структура МКБ-11 [20].

Стратификация строилась на следующих принципах. 1. Принцип документирования: отнесение к группе допускается только при наличии фактора, подтверждённого первичной медицинской документацией или результатами обследования, а не на основании предположений или ретроспективных воспоминаний. 2. Принцип «потенциального генеза»: категория обозначает документированный этиопатогенетический паттерн, а не установленную причину; формулировка «потенциальный генез» намеренно снижает риск чрезмерного причинного толкования. 3. Принцип независимой проверки: критерии каждой группы проверяются независимо друг от друга. 4. Принцип полноты: случаи с несколькими факторами или без документированных факторов относятся к остаточной группе PGG-7, так что каждый пациент получает ровно одну категорию. 5. Принцип совместимости: стратификация дополняет, но не заменяет клинический диагноз, кодирование по МКБ и МРТ-классификацию.

Результаты

1. Рабочие определения категорий «7 PGG»

PGG-1, инфекционная: документированная внутриутробная или ранняя постнатальная нейроинфекция (например, инфекции TORCH-комплекса, менингит, энцефалит) как основной анамнестический фактор. Значение внутриутробных и перинатальных инфекций, в том числе хориоамнионита, как факторов риска ДЦП подтверждено метаанализами и обзорами [12; 13]. Документирование предполагает лабораторное подтверждение инфекции у матери или ребёнка (серологическое, молекулярно-биологическое, исследование ликвора) либо зафиксированный в медицинской документации диагноз нейроинфекции.

PGG-2, токсическая: документированное воздействие экзогенных токсических факторов на организм матери или ребёнка в критический период развития, без включения лекарственной категории. Классическим примером служит врождённая форма болезни Минамата, обусловленная внутриутробным воздействием метилртути и сопровождавшаяся клинической картиной, сходной с ДЦП [21]. Документирование требует сведений о характере, времени и интенсивности воздействия (данные профессионального или экологического анамнеза, результаты токсикологических исследований).

PGG-3, лекарственная: документированное применение препаратов с установленным или предполагаемым нейротоксическим потенциалом в критический период беременности или раннего постнатального развития. Выделение лекарственной категории отдельно от токсической обусловлено различием источников документации (медицинские назначения) и задачами фармаконадзора. Отнесение к PGG-3 фиксирует факт документированного воздействия и не является заключением о том, что препарат стал причиной заболевания; во многих случаях лечение было необходимо по жизненным показаниям для матери или ребёнка.

PGG-4, травматическая/перинатальная: документированная острая интранатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия либо постнатальная черепно-мозговая травма. Для отнесения к этой группе по интранатальной гипоксии-ишемии необходима документация, соответствующая принятым критериям неонатальной энцефалопатии (признаки острого интранатального события, метаболический ацидоз, ранняя энцефалопатия новорождённого, характерный паттерн повреждения по данным нейровизуализации) [22]. Постнатальная травма документируется медицинской документацией о травме и данными нейровизуализации; постнеонатальные случаи выделяются и в европейских регистрах ДЦП [11].

PGG-5, иная нейроиммунная/редкие поствакцинальные сообщения: документированное временное совпадение появления или манифестации симптоматики с иммунизацией, регистрируемое строго дескриптивно. Эта категория требует особой методологической осторожности. Временное совпадение само по себе не является доказательством причинной связи. Показано, что у значительной части детей, у которых энцефалопатия ранее связывалась с вакцинацией, в действительности выявляются мутации гена SCN1A, возникшие de novo, и диагностируется генетически детерминированная эпилептическая энцефалопатия – синдром Драве [17]; вакцинация в таких случаях может лишь совпадать по времени с более ранним началом приступов, не влияя на исход заболевания, и не должна откладываться [18]. Поэтому отнесение к PGG-5 допускается только после исключения генетических причин в рамках доступного обследования, а сама категория служит инструментом фармаконадзорного учёта и не используется для причинных выводов. Оценка причинно-следственной связи в каждом случае проводится по методологии ВОЗ [19].

PGG-6, генетическая: документированное или высоковероятное наследственное либо de novo генетическое нарушение по данным обследования. Диагностическая ценность экзомного секвенирования при ДЦП сопоставима с другими нарушениями нервно-психического развития, для которых оно рекомендовано в качестве теста первой линии [6]; выход выше у детей без известных факторов риска (криптогенный ДЦП) и при сочетании ДЦП с умственной отсталостью, эпилепсией и расстройствами аутистического спектра [3; 15]. Важно, что патогенные варианты выявляются и у детей с перинатальной асфиксией в анамнезе, а часть генетических находок имеет практическое значение для лечения [16].

PGG-7, смешанная/неуточнённая: сочетание нескольких документированных факторов либо отсутствие возможности отнесения к PGG-1–PGG-6. Выделение смешанной подгруппы отражает современное представление о ДЦП как результате взаимодействия нескольких факторов вдоль причинного пути [5]. Подгруппа «неуточнённая» не является диагнозом исключения: она указывает на необходимость углублённого обследования, в первую очередь генетического.

Рабочие определения и требования к документированию сведены в табл. 1.

Таблица 1

Категории стратификации «7 PGG» и требования к документированию

2. Процедура отнесения пациента к категории

Для обеспечения воспроизводимости разработана четырёхшаговая процедура отнесения (рис. 1). На первом шаге подтверждается соответствие состояния ребёнка определению ДЦП и исключаются прогрессирующие заболевания нервной системы. На втором шаге собирается первичная документация. На третьем шаге критерии каждой из групп PGG-1–PGG-6 проверяются независимо по чек-листу, причём для PGG-5 дополнительным условием является исключение генетических причин. На четвёртом шаге подсчитывается число групп, критерии которых выполнены: при одном факторе пациент относится к соответствующей группе, при двух и более – к смешанной подгруппе PGG-7 с перечислением выявленных групп, при отсутствии документированных факторов – к неуточнённой подгруппе PGG-7.

Рис. 1. Процедура отнесения пациента к категориям «7 PGG»

Независимая проверка критериев каждой группы, а не последовательный поиск «первой подходящей» причины, принципиальна для стратификации. Она позволяет избежать преждевременного закрытия диагностического поиска – ситуации, когда при наличии, например, эпизода перинатальной гипоксии не проводится генетическое обследование, хотя патогенные варианты выявляются и у таких детей [16]. Запись о смешанной категории с перечислением групп (например, «PGG-7: PGG-1 + PGG-4») сохраняет информацию о каждом факторе для последующего анализа.

3. Связь стратификации с МРТ-классификацией, МКБ-11 и функциональной оценкой

Стратификация «7 PGG» является этиологической, а не морфологической, и потому дополняет МРТ-классификацию MRICS, выделяющую пороки развития (группа A), преимущественное поражение белого вещества (B), преимущественное поражение серого вещества (C), другие изменения (D) и нормальную картину (E) [7]. Между категориями «7 PGG» и группами MRICS ожидаются вероятностные, но не однозначные соответствия (табл. 2). Так, для PGG-4 в случае острой гипоксии-ишемии доношенного характерно поражение серого вещества (C), для внутриутробных инфекций (PGG-1) – пороки корковой организации и кальцинаты (A, D), для генетических вариантов (PGG-6) – как пороки развития (A), так и нормальная МРТ-картина (E). Нормальная МРТ у ребёнка с ДЦП служит самостоятельным аргументом в пользу генетического обследования [3; 15].

Таблица 2

Ожидаемые соответствия категорий «7 PGG», МРТ-паттернов и задач обследования

В МКБ-11 ДЦП кодируется в блоке 8D20–8D2Z с выделением спастических (одно- и двусторонних), дискинетических и атаксических форм [20]. МКБ-11 допускает дополнительное кодирование уточняющих сведений, в том числе этиологии, кодами других глав классификации (инфекции перинатального периода, перинатальные состояния, врождённые аномалии и генетические синдромы, травмы). Категория «7 PGG» при этом не является кодом МКБ: она представляет собой исследовательский атрибут, который фиксируется в карте пациента наряду с диагнозом по МКБ, клинической формой, уровнями функциональных классификаций и паттерном MRICS и вместе с ними образует интегральный профиль ребёнка [9]. Этот профиль может быть дополнен факультативным кодированием паттернов традиционной медицины по главе 26 МКБ-11, что важно для исследований интегративной реабилитации [23; 24].

4. Значение стратификации для персонификации реабилитации

Категория «7 PGG» не определяет цели реабилитации – они задаются функциональной оценкой (GMFCS, MACS, CFCS, EDACS) и формулируются в доменах МКФ [1; 9]. Однако этиопатогенетическая группа влияет на спектр ожидаемых сопутствующих нарушений, на прогноз и на допустимость отдельных методов. Для детей с PGG-1 первоочередное значение имеют скрининг и коррекция нарушений слуха и зрения; для детей с PGG-4 – раннее выявление дискинезий, эпилепсии, нарушений глотания и речи; для детей с PGG-6 – уточнение возможности специфического лечения, генетическое консультирование семьи и динамическое наблюдение, позволяющее своевременно распознать прогрессирующее течение. Наличие эпилепсии, частое при генетических и инфекционных вариантах, ограничивает применение интенсивных стимулирующих воздействий, в том числе ряда методов традиционной медицины [23].

В исследованиях эффективности реабилитации стратификация «7 PGG» может использоваться для описания выборок, стратифицированной рандомизации и анализа подгрупп. Это позволяет проверить гипотезу о том, что эффект одних и тех же вмешательств различается у детей с разным потенциальным генезом заболевания. Проверка надёжности (межэкспертной согласованности) отнесения и сопоставление категорий с независимым референсным стандартом составляют следующий этап исследования [10].

5. Документирование категории в карте пациента

Для использования стратификации в клинической практике и исследованиях категория фиксируется в карте пациента в структурированном виде. Запись включает: 1) итоговую категорию (PGG-1–PGG-7); 2) для смешанной подгруппы – перечень групп, критерии которых выполнены; 3) перечень документов, на основании которых выполнено отнесение, с указанием дат; 4) сведения о выполненном генетическом обследовании и его результатах (обязательно для PGG-5, PGG-6 и неуточнённой подгруппы PGG-7); 5) паттерн MRICS; 6) дату отнесения, специалиста и, при наличии, независимого второго эксперта; 7) дату планового пересмотра.

Условный пример записи: «ДЦП, спастический двусторонний (МКБ-11 – 8D20.1); GMFCS – III; MRICS – B; категория «7 PGG» – PGG-7, смешанная (PGG-1: документированная внутриутробная цитомегаловирусная инфекция по данным ПЦР; PGG-4: документированная неонатальная энцефалопатия); экзомное секвенирование – патогенных вариантов не выявлено; пересмотр – через 12 месяцев или при получении новых данных». Такая запись делает отнесение проверяемым, позволяет независимому эксперту повторить процедуру и обеспечивает сопоставимость данных разных учреждений. Пересмотр категории обязателен при получении результатов генетического обследования, новых сведений из первичной документации или при появлении признаков прогрессирующего течения, требующих пересмотра самого диагноза ДЦП.

Обсуждение

Предложенная стратификация согласуется с современным пониманием ДЦП как группы состояний с множественными и взаимодействующими причинными путями [4; 5]. Её отличие от традиционных перечней факторов риска состоит в наличии явных правил отнесения и требований к документированию, а от морфологической классификации MRICS – в ориентации на природу повреждающего воздействия. Независимая проверка критериев и остаточная смешанная категория отражают тот факт, что у одного ребёнка может присутствовать несколько документированных факторов, а наличие одного из них не исключает других.

Особого обсуждения заслуживает категория PGG-5. Её включение в стратификацию продиктовано необходимостью единообразно регистрировать случаи, когда семья или медицинская документация связывают манифестацию симптоматики с иммунизацией. Без такой категории эти сведения либо теряются, либо искажают другие группы. Вместе с тем данные о мутациях SCN1A у детей с так называемой поствакцинальной энцефалопатией [17] и об отсутствии влияния вакцинации на исход синдрома Драве [18] показывают, насколько опасно причинное толкование временного совпадения. Поэтому PGG-5 определена строго дескриптивно, требует предварительного исключения генетических причин, не используется для причинных выводов и не может служить основанием для отказа от иммунизации; каждый случай подлежит оценке по методологии ВОЗ [19].

Генетическая категория PGG-6, по-видимому, будет увеличиваться по мере расширения доступа к экзомному и геномному секвенированию [6; 15; 16]. Это не означает, что другие категории утратят значение: генетическая предрасположенность может сочетаться с внешними факторами, и такие случаи относятся к смешанной подгруппе PGG-7. Расширение генетической диагностики повышает требования к регулярному пересмотру категории пациента при появлении новых данных.

Ограничения стратификации связаны с её зависимостью от полноты медицинской документации и от доступности лабораторной, нейровизуализационной и генетической диагностики. При недостаточном обследовании возрастает доля неуточнённой подгруппы PGG-7, а отнесение к PGG-2, PGG-3 и PGG-5 остаётся наиболее уязвимым для систематических ошибок, связанных с припоминанием. Категории являются рабочими и требуют валидации: оценки межэкспертной надёжности, сопоставления с независимым референсным стандартом и проверки прогностической ценности для исходов реабилитации.

Заключение

1. Стратификация «7 PGG» – авторская исследовательская этиопатогенетическая классификация ДЦП, выделяющая семь групп потенциального генеза: инфекционную (PGG-1), токсическую (PGG-2), лекарственную (PGG-3), травматическую/перинатальную (PGG-4), иную нейроиммунную/поствакцинальные сообщения (PGG-5), генетическую (PGG-6) и смешанную/неуточнённую (PGG-7).

2. Стратификация основана на принципах документирования, «потенциального генеза», независимой проверки критериев, полноты и совместимости с существующими классификациями; формулировка «потенциальный генез» намеренно снижает риск чрезмерного причинного толкования.

3. Разработана четырёхшаговая процедура отнесения пациента к категории с независимой проверкой критериев каждой группы; категория PGG-5 регистрируется строго дескриптивно и только после исключения генетических причин.

4. Стратификация дополняет диагноз по МКБ-11, клиническую форму, функциональные классификации и МРТ-классификацию MRICS, входит в интегральный профиль ребёнка и может использоваться для персонификации реабилитации и стратификации выборок в исследованиях.

1. Rosenbaum P., Paneth N., Leviton A. [et al.] A report: the definition and classification of cerebral palsy April 2006 // Developmental Medicine and Child Neurology. Supplement. – 2007. – № 109. – P. 8–14.
2. McIntyre S., Goldsmith S., Webb A. [et al.] Global prevalence of cerebral palsy: a systematic analysis // Developmental Medicine and Child Neurology. – 2022. – Vol. 64, № 12. – P. 1494–1506. – DOI: 10.1111/dmcn.15346.
3. Moreno-De-Luca A., Millan F., Pesacreta D.R. [et al.] Molecular diagnostic yield of exome sequencing in patients with cerebral palsy // JAMA. – 2021. – Vol. 325, № 5. – P. 467–475.
4. MacLennan A.H., Thompson S.C., Gecz J. Cerebral palsy: causes, pathways, and the role of genetic variants // American Journal of Obstetrics and Gynecology. – 2015. – Vol. 213, № 6. – P. 779–788.
5. Stanley F., Blair E., Alberman E. Cerebral palsies: epidemiology and causal pathways. – London: Mac Keith Press, 2000.
6. González-Mantilla P.J. [et al.] Diagnostic yield of exome sequencing in cerebral palsy and implications for genetic testing guidelines: a systematic review and meta-analysis // JAMA Pediatrics. – 2023. – Vol. 177, № 5. – P. 472–478.
7. Himmelmann K., Horber V., De La Cruz J. [et al.] MRI classification system (MRICS) for children with cerebral palsy: development, reliability, and recommendations // Developmental Medicine and Child Neurology. – 2017. – Vol. 59, № 1. – P. 57–64.
8. Нестерова С.И. Этиопатогенетическая классификация ДЦП «7 PGG» // Клинические аспекты детской неврологии: сб. материалов науч.-практ. конф. – 2017. – С. 23–37.
9. Нестерова С.И. Дефиниции ДЦП: классификационные подходы и функциональная комплементарная модель: нозологическая, функциональная, клинико-топографическая и этиологическая // Клинические аспекты детской неврологии: сб. материалов науч.-практ. конф. – 2012. – № 1. – С. 5–17.
10. Нестерова С.И. Референсный стандарт для проверки «7 PGG» // Клинические аспекты детской неврологии: сб. материалов науч.-практ. конф. – 2024. – С. 29–45.
11. Surveillance of Cerebral Palsy in Europe. Surveillance of cerebral palsy in Europe: a collaboration of cerebral palsy surveys and registers // Developmental Medicine and Child Neurology. – 2000. – Vol. 42, № 12. – P. 816–824.
12. Bear J.J., Wu Y.W. Maternal infections during pregnancy and cerebral palsy in the child // Pediatric Neurology. – 2016. – Vol. 57. – P. 74–79.
13. Wu Y.W., Colford J.M. Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral palsy: a meta-analysis // JAMA. – 2000. – Vol. 284, № 11. – P. 1417–1424.
14. McIntyre S., Taitz D., Keogh J. [et al.] A systematic review of risk factors for cerebral palsy in children born at term in developed countries // Developmental Medicine and Child Neurology. – 2013. – Vol. 55, № 6. – P. 499–508.
15. Srivastava S. [et al.] Molecular diagnostic yield of exome sequencing and chromosomal microarray in cerebral palsy: a systematic review and meta-analysis // JAMA Neurology. – 2022. – Vol. 79.
16. Wang Y. [et al.] Exome sequencing reveals genetic heterogeneity and clinically actionable findings in children with cerebral palsy // Nature Medicine. – 2024. – Vol. 30.
17. Berkovic S.F., Harkin L., McMahon J.M. [et al.] De-novo mutations of the sodium channel gene SCN1A in alleged vaccine encephalopathy: a retrospective study // The Lancet Neurology. – 2006. – Vol. 5, № 6. – P. 488–492.
18. McIntosh A.M., McMahon J., Dibbens L.M. [et al.] Effects of vaccination on onset and outcome of Dravet syndrome: a retrospective study // The Lancet Neurology. – 2010. – Vol. 9, № 6. – P. 592–598.
19. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI): user manual for the revised WHO classification. – 2nd ed. – Geneva: World Health Organization, 2018.
20. International Classification of Diseases 11th Revision (ICD-11) [Электронный ресурс]. – Geneva: World Health Organization, 2019/2022. – URL: https://icd.who.int (дата обращения: 09.10.2026).
21. Harada M. Congenital Minamata disease: intrauterine methylmercury poisoning // Teratology. – 1978. – Vol. 18, № 2. – P. 285–288.
22. Neonatal encephalopathy and neurologic outcome / American College of Obstetricians and Gynecologists. – 2nd ed. – Washington: ACOG, 2014.
23. Нестерова С.И., Го Син Джи. Функциональные категории применения традиционной китайской медицины у детей с ДЦП // Клинические аспекты детской неврологии: сб. материалов науч.-практ. конф. – 2015. – С. 3–15.
24. Нестерова С.И. Концепция ВОЗ традиционной медицине. – Geneva: WHO, 2011.