ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ОРОФАЦИАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ. СИНДРОМ ДИ ДЖОРДЖИ. ПАЛАТОСХИЗИС ПРИ СИНДРОМЕ ДИ ДЖОРДЖИ. МУТАЦИЯ ГЕНА «TBX22».

Ежегодно, во всех странах мира идёт значительное увеличение числа новорожденных с пороками развития органов и систем.

По данным ВОЗ, в мире каждый год рождаются сотни тысяч детей с различными степенями выраженности пороками развития.

Ряд исследований проведённых в странах по всему миру показали, что около 25% всех перинатальных потерь обусловлено анатомическими дефектами органов, развивающихся в процессе сбоев онтогенеза [1].

В Европе одними из самых распространенных пороков развития являются:

• Врожденные пороки сердца (6,5 на 1000 человек),
• Дефекты конечностей (3,8 на 1000 человек),
• Врожденные аномалии МПС (3,1 на 1000 человек).
• Врожденные аномалии лица и шеи (2,1 на 100 человек)

Круговая диаграмма №1. «Отражает общее число пороков развития в Европе, случай на 1000 человек».

Pie chart No. 1. «Reflects the total number of malformations in Europe, per 1,000 people».

Проблеме пороков развития уделяют огромное внимание в институтах патологии новорожденных и в научно-исследовательских центрах.

Её регулярно обсуждают на международных конференциях и  сессиях ВОЗ.

Если обращаться к статистике по Российской Федерации ,то согласно официальным данным ВОЗ, в нашей стране в период с 2015 по 2020г количество новорожденных с аномалиями развития было относительно стабильным. Самый большой приведённый показатель из таблицы №1, приходился на 2015 год.

Интересно, что для анализа причины такого высокого количества новорожденных ВПР было рассмотрено влияние экологических факторов

(за 2013, 2014 и 2015 годы) на жителей России [6]. Но оказалось, что экологическое состояние в этот промежуток времени, было значительно лучше последующих лет. Согласно государственному докладу «О состоянии и об охране окружающей среды России в 2014 году»  отмечается снижение общего объёма выбросов загрязняющих веществ в воздух, стабилизация и улучшение состояния экосистем водных и лесных объектов. Тогда возможно причина такого сильного прироста детей с аномалиями развития в других факторах?  Впрочем, это можно будет рассмотреть уже в следующей научной публикации.

Таблица №1. «Отражение количества живорожденных детей с врожденными пороками развития в Российской Федерации».

Table No. 1. «A reflection of the number of live-born children with congenital malformations in the Russian Federation».

Источник: Европейский портал информации здравоохранения ВОЗ.

В таблице №1 приведено общее количество детей, рожденных во временной промежуток с 2015 по 2020 год в России, и число детей с рожденными  пороками развития.

На основании этих данных мы видим, что количество живорожденных детей уменьшается, а процентное соотношения количества пороков развития выраженное в проценте увеличивается. Так в 2015 году было рождено 1 944 100 детей и только 0.53% из них имели пороки развития, а уже в 2020 году родилось 1 436 514 детей , а пороки были выявлены у 0.57% из них.

Несмотря на ужасающую и пугающую тенденцию и практический геометрическую прогрессию убыли населения и увеличения числа пороков развития, объектом нашего исследования служила более редкая патология, которая носит название «синдром Ди Джорджи», а именно расщелина твёрдого неба при данном синдроме.  

Синдром был назван в честь американского детского эндокринолога  Анджело Ди Джорджа, подробно описавшего эту патологию.

В России по официальным данным (на 2023 год) было 135 детей имеющих этот синдром. Однако его проявление крайне вариабельно.

Согласно результатам исследований Павликова А. А., Мельниковой И. М., Пахомовой Т.И. и Мякину Н.П. в работе под названием: « Синдром Ди Джорджи: ранняя диагностика в практике педиатра» [10], было определено процентное соотношение частоты всех вариантов развития патологии при  СДД.

Вот некоторые из них:

• врожденные пороки и аномалии развития сердца 81%.
• расщелин нёба 74%
• аплазия тимуса 18%,
• офтальмологическая патология 14%.

Круговая диаграмма №2. «Отражает частоту всех вариации патологии синдрома Ди Джорджи».

Pie chart No. 2. «Reflects the frequency of all variations in the pathology of Di Giorgi syndrome».

Определение Синдрома Ди-Джорджи и эмбриогенез.

Синдром Ди Джорджи представляет собой генетическое заболевание, при котором нарушается нормальное эмбриональное развитие тканей и органов, проявляющееся в аномалиях орофациальной области, шеи и средостения.

С генетической точки зрения это делеция центрального участка длинного плеча 22-ой хромосомы, в результате которой возникают сбои в органогенезе из материала 3-4 жаберных дуг, развивающиеся из них органы и системы приобретают черты характерной аномалии с нарушением возложенных на эти структуры физиологической функций [4].

В норме, во время зародышевого периода перинатального онтогенеза на поверхностях жаберных дуг развиваются некие образования, дающие началу развития некоторым органам полости рта и лица. К этим образования относят: материал жаберного аппарата, дуги, отростки, щели и борозды эмбриона.

Если говорить о развитии лица, то это формирование происходит благодаря ряду отростков (лобный, носовой, верхнечелюстной), дуг (мандибулярная, гноидная), щелей и борозд. Верхняя челюсть и верхняя губа формируются из  медиальных носовых и верхнечелюстного отростков [4].  

При их срастании образуется резцовая (центральная) часть верхней челюсти. Примерно на 6-7 неделе эмбриогенеза, от максиллярных отростков начинают отходить небные отростки. В дальнейшем своем развитии они  будут разделять первичную ротовую полость на конечную полость рта и носа.

На 2-ом месяце развития происходит увеличение нижней челюсти, края небных отростков поднимаются вверх  и срастаются между собой, таким образом, образуется твердое и мягкое нёбо.

Язык в процессе структуризации вышеперечисленных компонентов лица смещается вниз, тесно соседствуя с дном полости рта ,а сверху формируется перегородка, которая разделяет твердое и мягкое небо между собой [5] .

В норме нёбо новорожденного короткое и имеет горизонтальное положение.

Все костные структуры сформированы правильно, чётко виден срединный нёбный шов и поперечные нёбные складки. Шов между нёбным отростком верхней челюсти и предчелюстной костью разомкнут, закрытие происходит постепенно в течение первого года жизни. Нёбная занавеска не касается задней стенки глотки ,что способствует свободному прохождению воздуха и относительной герметизации полости рта при акте сосания. По средней линии имеется скопление эпителиальных клеток имеющих форму жемчужин «жемчужины Эпштейна» [3].

При незаращении нёба у новорожденного во рту образуется дефект-щель. Она охватывает либо исключительно кости и ткани нёба, либо сочетается и переходит на соседние ткани. Чаще всего незаращение нёба «палатосхизис» сочетается вместе с несращением губы «хейлосхизисом».

Рисунок №1. «Дефект нёба и губы. Палатосхизис».

Image num. 1. «Defect of the palate and lip. Palatoschisis».

При этой патологии у новорожденного наблюдается грубый анатомический дефект лица (Рисунок №1).

Костное отверстие нёба может быть либо односторонним, тогда оно проходит через одну из половинок губы близко к средней линии лица и сообщается с носовой полостью, либо оно может быть двухсторонним, в таком случае незаращённая верхняя губа будет разделена на три независимых части, а ноздри объединены вместе с полостью рта.

Рисунок №2 «Степени тяжести костного дефекта при палатосхизисе».

Image num. 2: «Severity of bone defects in palatoschisis».

Конечно, второй тип проявления является наиболее тяжелым, как для жизнедеятельности самого ребёнка (рисунок №2) , так же трудно и более кропотливо должна будет проводиться и соответствующая пластика.

Важность гена «TBX22» в онтогенезе.

За течение процесса органогенеза вышеперечисленных структур без патологии отвечает ген «ТВХ22», который расположен в Х-хромосоме.

«TBX22» ген необходим для разделения ДНК-связывающих доменов между собой. «ТBX22» состоит из семи экзoнов и имеет более 2099 пар oснований . Он кодирует сложно структурированный  белок состоящий из 400 аминокислот , содержащий Т-домен в своей NH2-концевой области. Т-домен в свою очередь обладает определенной особенностью.

Эта особенность заключается в том, что в ней полностью отсутствуют те 20 аминокислот, которые присутствуют в других известных дoменах и Т-доменах.

Все гены Т-box, к которым относится и «ТВХ22» являются регуляторами транскрипции молекул ДНК, они же в свою очередь содержат область кодирующую

ДНK-связывающий элемент, а уже он состоит из 200 аминокислот. Все эти гены сгруппированы вместе на основе их схожести или гомологии. Пространственно-временная экспрессия этих генов в процессе развития регулируется как у позвоночных, так и беспозвоночных животных абсолютно одинаково. Соответственно проявление на анатомии в случае дефектов этого гена, может быть относительно схожим [1] , [10].

В Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, где автором является: врач, президент национального общества гематологов А.Г.Румянцев, были описаны и пациенты с синдромом делеции 22-й хромосомы, имеющие нарушения за пределами тех участков, которые считаются часто выпадающими.

В клинических рекомендация так же приведены исследования свидетельствующие о том, что степень выраженности фенoтипа не кoррелирует с размером делеции. Пациент с потерей в 2 миллиона молекулярных оснований может иметь абсолютно такой же (имеется ввиду по тяжести) фенoтип, как и с делецией уже в 3-4 миллиона парных оснований.

Однако изменчивость фенотипических проявлений варьирует как внутри одной семьи, так и между разными семьям, даже если участки делеции  идентичны[13].

Молекулярные причины развития синдрома Ди Джорджи

Если говорить о причинах синдрома Ди Джорджи углубленно ,то можно обратиться к результатам научной работы авторов Ложье-Анфосси Ф и Виллара Л. «Молекулярная характеристика нового гена Т-бокса человека (TBX22), расположенного в xq21.1, кодирующего белок, содержащий усеченный Т-домен.». В ней они выясняли и разбирали причину заболевания на молекулярном уровне. Установлено ,что в формировании фенотипа играет роль комплексное нарушение экспрессии и взаимодействия генов, их модификаторов и других составляющих. Данные модификация в свою очередь в дальнейшем приводят к нарушениям органогенеза и эмбриогенеза в целом[9].

Заключение.

Как было сказано в самом начале, в мире увеличивается количество новорожденных с врожденными пороками развития.

Сформулированной профилактики именно для пороков развития, как таковой нет.

Однако, существует большое количество патогенных факторов влияющих на перестройку генов и возникновение порока De novo: (употребление родителями алкоголя и наркотических веществ, употребление высокого количества сахара, ведение пассивного образа жизни и психоэмоциональные перегрузки).

Все вышеперечисленные компоненты, как известно почти что каждому человеку на планете приводят к ряду серьезных и смертельных заболевании как у взрослых половозрелых людей, так и у их потомства.

Поэтому для эффективного продолжения рода и поддержания своего здорового генотипа необходимо корректировать свой образ жизни в лучшую сторону. Тем самым снижать процент возникновения мутации и минимизировать риск рождения детей с пороками развития.

1. Брейбрук С., Доудни К., Марсано А.К., Арнасон А., Бьорнссон А., Паттон М.А., Гудфеллоу П.Дж., Мур Дж., Станье П. Ген транскрипционного фактора T -box TBX22 мутирует при Х-сцепленной волчьей пасти и анкилоглоссии. Nat Genet. 2001 Oct;
2. Белозеров Юрий Михайлович, Брегель Людмила Владимировна, Субботин Владимир Михайлович Распространенность врожденных пороков сердца у детей на современном этапе // Рос вестн перинатол и педиат. 2014. №6.
3. Быков В. Л. :«Цитология и общая гистология (функциональная морфология клеток и тканей человека)». Учебник для студентов медицинских вузов, интернов, клинических ординаторов, аспирантов и врачей различных специальностей. ISBN: 5-85503-080-6.
4. Демикова Наталия Сергеевна, Лапина Александра Семеновна Врожденные пороки развития в регионах Российской Федерации (итоги мониторинга за 2000-2010 гг. ) // Рос вестн перинатол и педиат. 2012. №2.
5. Дзусов Д. М., Цабиев В. О., Попова Л. С. ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ОРОФАЦИАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ И ШЕИ. НАРУШЕНИЯ В ОРГАНОГЕНЕЗЕ ЛИЦА В ПРЕНАТАЛЬНОМ ОНТОГЕНЕЗЕ. НОВОРОЖДЕННЫЕ С АНОМАЛИЯМИ ЛИЦА И ШЕИ // . 2024. №3 (153).
6. Касимовская Н. А., Шатова Е. А. ВРОЖДЕННАЯ РАСЩЕЛИНА ГУБЫ И НЁБА У ДЕТЕЙ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ В РОССИИ И В МИРЕ, ГРУППЫ ФАКТОРОВ РИСКА // ВСП. 2020. №2
7. Клюев Николай Николаевич, Яковенко Лариса Макаровна "Грязные" города России: факторы, определяющие загрязнение атмосферного воздуха // Вестник РУДН. Серия: Экология и безопасность жизнедеятельности. 2018. №2. URL:https://cyberleninka.ru/article/n/gryaznye-goroda-rossii-faktory-opredelyayuschie-zagryaznenie-atmosfernogo-vozduha (дата обращения: 08.03.2026).
8. Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрнина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии\онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(1):10-16
9. Ложье-Анфосси Ф., Виллар Л. Молекулярная характеристика нового гена Т-бокса человека (TBX22), расположенного в xq21.1, кодирующего белок, содержащий усеченный Т-домен. Ген. 2000, 19 сентября;
10. Наимова Н.У. ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ЛИЦА, ШЕИ, РТА // Материалы IX Международной студенческой научной конференции «Студенческий научный форум»
11. Павликов Александр Александрович, Мельникова Ирина Михайловна, Пахомова Татьяна Игоревна, Мякин Никита Павлович Синдром Ди Джорджи: ранняя диагностика в практике педиатра // ЛВ. 2023. №9.
12. Разживин С. А., Демяшкина М. С., Радаева О. А., Новикова Л.В., Измайлова Э. Э. Синдром Ди Джорджи -сложный клинический диагноз// Трудный пациент. 2018. №1-2.
13. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Щербина А.Ю. ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей
14. Тебиева И.С., Габисова Ю.В., Демикова Н.С., Зинченко Р.А. Результаты эпидемиологического мониторинга врожденных пороков развития в Республике Северная Осетия-Алания. Медицинская генетика 2024; 23(5): 41-50.
15. Шатова Евгения Александровна СПЕЦИАЛИЗИРОВАННАЯ ПОМОЩЬ ДЕТЯМ С ВРОЖДЕННОЙ РАСЩЕЛИНОЙ ГУБЫ // EESJ. 2022. №8 (84). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/spetsializirovannaya-pomosch-detyam-s-vrozhdennoy-rasschelinoy-guby (дата обращения: 08.03.2026).